文献解读12 铁蛋白：致临床医师

Knovich, Mary Ann, et al. "Ferritin for the clinician." Blood reviews 23.3 (2009): 95-104.

实用要点：

1. 低血清铁蛋白对其他健康患者的铁缺乏性贫血具有高度特异性，因为实际上没有其他疾病会导致其水平很低（ 除铁缺乏外，只有两种疾病会降低血清铁蛋白即甲状腺功能减退和抗坏血酸（维生素C）缺乏症。 ）。 在潜在的炎症或感染患者中，铁蛋白与其他铁缺乏症标志物，特别是可溶性转铁蛋白受体的结合使用，可以使临床医生区分炎症性贫血和铁缺乏症贫血。（ 已提出使用转铁蛋白受体-铁蛋白指数（sTfR与血清铁蛋白对数的比率）来解决这种复杂性。值大于2表示存在铁缺乏症，而值小于1.0则与慢性疾病性贫血相一致。 ）

2. 铁蛋白水平在终末期肾脏疾病中不能特别有效地预测生物利用铁。 但是，存在高质量的循证指南可指导这些患者进行适当的铁疗法。

3. 磁共振成像是一种广泛使用的技术，在测量特定器官（尤其是肝脏和心脏）中的铁含量方面显示出极好的前景。

4. 尽管肝活检是金标准，但铁蛋白是评估遗传性血色素沉着症中终末器官铁超载程度的有用的非侵入性替代指标。

摘要

铁蛋白是一种主要的铁存储蛋白，对铁体内平衡至关重要，并参与各种生理和病理过程。 在临床医学中，铁蛋白主要用作全身铁存储的血清标志物。 在铁缺乏和超负荷的情况下，血清铁蛋白在诊断和管理中都起着至关重要的作用。 血清和组织铁蛋白升高与冠状动脉疾病，恶性肿瘤和干细胞移植后不良预后有关。 铁蛋白直接参与不太常见但可能具有破坏性的人类疾病，包括铁粒幼细胞性贫血，神经退行性疾病和吞噬细胞综合征。 此外，最近的研究描述了铁蛋白与铁的储存无关的新功能。

1. 介绍

铁蛋白，一种铁存储蛋白，是主要的铁存储机制，对铁体内平衡至关重要。 铁蛋白使铁在关键的细胞过程得以供应，同时保护脂质，DNA和蛋白质免受铁的潜在毒性作用。 铁蛋白的改变在临床实践中很常见，通常反映出铁稳态或新陈代谢的扰动。 人们日益认识到，铁蛋白在多种其他疾病中也起着作用，包括炎症，神经退行性疾病和恶性疾病。

1.1 铁稳态下的铁蛋白

在人类中，大多数铁整合在珠蛋白中，从而促进氧气在体内的运输。铁还作为电子传输链中的关键成分，在将氧气转化为可用的细胞能量方面也至关重要。除了在呼吸中的作用外，铁还被用作许多其他反应中的酶促辅助因子。一种这样的反应是核糖核苷酸到脱氧核糖核苷酸的转化，这是核糖核苷酸还原酶催化的铁依赖性过程，这是DNA复制和细胞分裂所必需的。尽管铁在体内起着不可或缺的作用，但通过促进自由基的形成，它也有可能具有剧毒作用。因此，经过精心调节的机制已经发展到可以跨生物膜运输铁，将铁分布到全身并以惰性形式存储铁，直到需要时为止。由于铁稳态已经在其他地方进行了综述，[1]我们的综述主要集中于铁蛋白在此过程中的核心作用。

全身铁平衡的调节仅发生在吸收部位，因为没有生理过程可以排出过量的铁。铁的吸收大部分通过近端小肠中的肠上皮细胞发生。在这里，铁是通过二价金属转运体DMT1（NMT家族的一员通过质子偶联过程将铁和其他二价金属转运通过顶膜并进入细胞）转运穿过细胞膜的。运输之前，铁必须处于亚铁态（Fe2+）。刷状缘的铁还原酶使膳食无机非血红素铁向Fe2 +的转化。尽管最近发现了血红素转运蛋白，但对血红素铁的吸收了解较少。1随着全身性铁缺乏，DMT1的水平上调，从而增加了细胞的吸收。[1-4]

尽管一些吸收的铁仍以铁蛋白的形式存在于肠细胞内，但大部分被转运到体内其他部位。 铁转运蛋白（Ferroportin）是新近鉴定出的铁外排泵，可介导肠细胞中铁的输出。1在将铁运输到细胞外之前，必须将细胞内的铁转化为Fe3 +。 肝素或铜蓝蛋白都具有促进作用，两者均具有铁氧化酶活性（Fe2 +→Fe3 +）。 在小肠细胞中，这两种蛋白均具有活性，而在肝脏（铁的主要储存位）中，铜蓝蛋白是主要的工作蛋白。 然后将铁加载到转铁蛋白（transferrin）上，转铁蛋白（transferrin）是循环中铁的主要转运体。 当与转铁蛋白（transferrin）结合时，Fe3 +是可溶的且非活性的，从而使其进入循环系统[2,5]。

铁的主要消耗者是骨髓，其中红细胞需要大量的铁才能满足生产含铁血红蛋白的需求。在骨髓中，类红细胞前体在其表面表达转铁蛋白受体（TfRs）。当铁饱和的转铁蛋白与其受体结合后，复合物被内吞。内体的酸性环境促使铁从转铁蛋白中释放出来。随后将未结合的铁通过STEAP3还原成其铁/亚铁形式（Fe2 +）[6]，并通过DMT1转运出内体进入细胞质。空的转铁蛋白和转铁蛋白受体返回到细胞表面，在中性pH下它们会解离，然后重新进入循环。有趣的是，铁向非造血细胞的运输不需要转铁蛋白受体。这在小鼠实验中得到了强调，其中破坏的TFR基因在发育的早期导致致死性贫血，而其他非造血组织含有正常量的细胞内铁。

红细胞的不断更新需要回收血红蛋白中的铁。 该再循环过程主要在巨噬细胞内完成，该巨噬细胞能够吞噬红细胞，然后将其裂解。 铁通过血红素加氧酶从吞噬体血红素中释放出来。 巨噬细胞中未储存的铁然后被认为依赖于铁转运蛋白（Ferroportin）而被输出。

铁在人类内部的运输，分配和回收的动态受到严格的调节。 尽管在控制铁平衡方面仍有许多发现，但最近发现的25个氨基酸的蛋白质铁调素（hepcidin）对这一过程至关重要。 铁调素是一种负调节剂，升高时会导致肠道铁吸收减少和巨噬细胞铁释放。铁调素通常会随着炎症反应而增加，这一过程被认为是造成慢性疾病性贫血的许多铁异常的原因。[7]炎症对铁调素的影响已导致一些人认为铁调素是一种宿主防御的机制，该机制通过减少入侵病原体和恶性细胞繁殖所需的铁而起作用。 相反，在青少年血色素沉着病中所见，缺乏铁调素可能导致明显且有毒的铁超载[8]。

1.2 铁蛋白结构

铁蛋白是一种存在于细胞内和细胞外中的铁结合蛋白（在[9]中进行了综述）。载铁蛋白(Apoferritin)形成一个大致球形的容器，其中的三价铁以水铁矿物质（ferrihydrite mineral）的形式存储在其中，如图1所示。（载铁蛋白是指不含铁时的游离形式；含铁形式称为全铁蛋白holoferritin或简称铁蛋白）。载铁蛋白壳由24个亚基组成。 亚基有两种类型，分别称为H和L。这些亚基的比例随组织类型的不同而有很大差异，并且可以在炎性和感染性条件下进行修饰。 组织铁蛋白从富含H亚基（主要存在于心脏和肾脏中）到富含L亚基（主要存在于肝脏和脾脏中）不等。 每个载铁蛋白分子大约为450,000 d。 L单体含有174个氨基酸，分子量为18,500 d； H单体具有182个氨基酸，分子量为21,000 d。

铁蛋白结构：载铁蛋白形成一个大致球形的容器，三价铁作为水铁矿矿物存储在其中。 载铁蛋白是指蛋白质的无铁形式。 含铁形式称为全铁蛋白或简称铁蛋白。 载铁蛋白壳由称为H和L的两种类型的24个亚基组成，其比例根据组织类型和炎症而变化很大。 铁在细胞系统中是有毒的，因为它具有产生可直接破坏DNA和蛋白质的活性形式（显示为黄色球体）的能力。

铁蛋白也存在于细胞外的血清中，它是铁状态的重要临床标志。 尽管其在临床医学中经常使用，但血清铁蛋白的确切来源尚未确定。 似乎血清铁蛋白的在免疫学上主要与铁蛋白L有关。支持铁蛋白L和血清铁蛋白之间的联系的是遗传疾病高铁蛋白血症，其中铁蛋白L基因的异常导致血清铁蛋白水平急剧增加。 在某些病理生理状况（包括恶性疾病）中，也已经报道了H型铁蛋白的血清水平升高，这将在下一部分中进行综述。

1.3 铁蛋白功能

铁蛋白是铁稳态的关键部分，如图2所示。铁蛋白的主要作用是作为铁氧化酶将Fe（II）转化为Fe（III），并使其内化和螯合为铁蛋白矿物质核心。

图2 细胞内铁稳态：铁蛋白起铁氧化酶的作用，当铁被内化并螯合在铁蛋白矿物质核中时，二价铁离子就转化为三价铁离子。 活性形式（显示为黄色球体）可以直接破坏DNA和蛋白质。 DMT1 =二价金属离子转运蛋白1，Tf =转铁蛋白，TfR =转铁蛋白受体。

铁在细胞系统中是有毒的，因为它具有产生可直接破坏DNA和蛋白质的活性物质的能力。 铁蛋白捕获并缓冲细胞内铁库，因此是生物存活的关键组成部分。 铁蛋白H的纯合子鼠敲除具有致命性。

2. 常见临床应用

2.1 缺铁性贫血

临床上，血清铁蛋白最常与其他铁质参数结合使用，以衡量特定患者的铁质状况。 在铁质检测全套的各种实验室指标中，血清铁蛋白对诊断铁缺乏症最有用。 尽管进行铁染色的骨髓活检仍是金标准，但低血清铁蛋白（<12 ug / L）对铁消耗的评价具有高度特异性。 除铁缺乏外，只有两种疾病会降低血清铁蛋白即甲状腺功能减退和抗坏血酸（维生素C）缺乏症。 即使存在，他们也很少混淆铁蛋白的临床解释。[10]在临床实践中，当筛查铁缺乏症时，建议使用更高的铁蛋白截点。 具体地说，对于那些没有感染或发炎的情况的患者，临界值40 ug/L可以提高诊断灵敏度。 在一项研究中，有25％缺乏可染骨髓铁的女性血清铁蛋白水平高于15 ug/L.[11]

血清铁蛋白是作为无法解释的贫血检查的一部分而经常收集的，通常是为了区分铁缺乏症和慢性疾病性贫血。如上所述，如果该值非常低，则该测试几乎可以诊断出铁缺乏症。不幸的是，在大多数情况下，铁蛋白还不足以诊断，并且由于炎症反应会改变铁的调节作用，因此经常需要进一步检查。[12]测定血清中可溶性转铁蛋白受体（sTfR）的含量可能有助于解决这些问题。这些受体被“铁饥饿”的造血细胞释放，反映出转铁蛋白受体响应铁缺乏而上调的事实。因此，在铁缺乏性贫血的情况下，sTfR有望增加，有助于将其与慢性疾病性贫血区分开。但是，在红细胞生成增多或无效的情况下，sTfR可能也被上调，这使其解释变得复杂。已提出使用转铁蛋白受体-铁蛋白指数（sTfR与血清铁蛋白对数的比率）来解决这种复杂性。值大于2表示存在铁缺乏症，而值小于1.0则与慢性疾病性贫血相一致。 [13]

评估铁状态的另一种临床情况是终末期肾脏疾病。然而，尽管铁蛋白可用于评估缺铁性贫血，但在终末期肾脏疾病的诊断中却不那么可靠。[14]即使铁蛋白大于200ug/L，血液透析患者中​​出现的贫血也常常会在补铁后缓解。在这些情况下，理论上不能充分满足类红素铁的需求。面对大量的储存铁，这种缺乏生物利用铁的现象被称为“功能性铁缺乏症”，可以通过转铁蛋白饱和度（TSAT）进行估算。通过将血清铁除以总铁结合能力来计算TSAT，可用于预测对铁疗法的反应。在患有终末期肾脏疾病的患者中，多项研究已确定使用TSAT低于20％的价值来确定哪些患者对静脉铁输注有最高的反应可能性。[15]同时考虑TSAT和血清铁蛋白，肾脏疾病结果质量倡议（K/DOQI）指南建议，当TSAT <20％或血清铁蛋白<100 ug/L时，开始对透析患者进行铁替代，这两者均与骨髓铁缺乏有关。[16]血清铁蛋白水平达到800 ug/L通常代表足够的铁补充。在终末期肾脏疾病中探索的另一项测试是网织红细胞血红蛋白含量。它仅评估新产生的称为网织红细胞的血红蛋白量，因此代表了48小时内铁状态的“快照”。但是，该测试并未广泛用于临床。

在大多数情况下，血清铁蛋白被认为是诊断铁缺乏症的各种血液测试中最敏感，最特异性的一种。 在慢性炎症性贫血和缺铁性贫血中，红细胞锌原卟啉水平升高，因为如果铁不存在，该部分会代替红细胞原卟啉积累。 就任何水平的敏感性和特异性而言，铁蛋白均优于转铁蛋白饱和度，平均细胞体积和红细胞锌原卟啉水平[17]。

2.2 铁超载

铁蛋白在临床上也可用于铁过载的鉴定和治疗。因为铁主要在吸收位点受到调节，并且没有生理过程来排出过量的铁，所以大多数铁超载的情况都是由于铁吸收异常或过量铁（通常是反复红细胞输血的结果）引起的。过量的铁聚集在肝脏和心脏内，导致慢性自由基诱发的伤害。随着时间的流逝，这种组织损伤可能导致进行性心脏和肝脏衰竭，最终导致明显的发病率和早期死亡。与铁沉积有关的其他临床表现包括关节病，尤其是第二和第三掌指关节的关节病，皮肤变化和由铁沉积引起的内分泌功能障碍。晚期铁超负荷的表型被称为“青铜糖尿病”，描述了皮肤色素沉着，胰腺内分泌功能障碍导致的糖尿病和肝硬化三联征。

2.2.1 遗传性血色素沉着症

铁超负荷的经典例子是遗传性血色素沉着病，这是一种常染色体隐性遗传疾病，会影响铁的吸收。导致血色素沉着病表型的最常见遗传异常是纯合C282Y等位基因的结果。这种特定的异常占原发性血色素沉着病病例的90％，是白种人中最常见的单等位基因遗传病。 C282Y基因的纯合子表达改变的HFE蛋白，这是一种主要的组织相容性复杂的I类蛋白，与β2-微球蛋白形成异二聚体。这种突变改变了包括十二指肠隐窝细胞和巨噬细胞在内的细胞表面上HFE蛋白的构象，并干扰了功能，最终导致铁吸收增加。 H63D是HFE基因的另一个突变，是第二常见的等位基因突变（最常见的是C282Y），也可能导致血色素沉着病。杂合突变也与铁超载表型有关，最常见于那些有其他肝损害证据的患者，例如肝炎或慢性酒精滥用。

直到最近，人们仍认为C282Y突变的纯合性最终将赋予铁超负荷的临床表现。但是，一项对澳大利亚墨尔本超过31,000人的长期人群研究评估了C282Y纯合子与铁超负荷相关疾病的发生率，与配对表现有疲劳的临床表现对照组对比。与野生型基因型男性相比，男性C282Y纯合子血清铁蛋白水平为每升1000微克或更高的更可能报告使用关节炎药物和肝病史。已记录的铁超负荷相关疾病（定义为已记录的铁超负荷以及以下情况中的一种或多种：肝硬化，肝纤维化，肝细胞癌，转氨酶水平升高，医生诊断为有症状的血色素沉着病以及第二和第三掌指关节关节病）在C282Y纯合子中，男性为2​​8.4％，女性为1.2％。只有一种非C282Y纯合子（复合杂合子）记录了铁超载相关疾病。 [18,19]一直认为，女性铁超载相关疾病的患病率较低是由于月经期铁丢失所致。但是，与性别相关的疾病修饰基因可能会起作用。

由于遗传性血色素沉着病的普遍性和不可预测的外显率，以及相当大的发病可能性，建议对已确认遗传性血色素沉着病的一级亲属进行常规筛查。对无症状的白人男性人群进行筛查的建议各不相同。筛查的目的是在器官中大量铁负载之前诊断。筛查可以通过患者和临床医生可以接受的相对安全的方法（血液测试）进行早期检测，并有可能及时有效地进行治疗。当在治疗过程中使用治疗性放血术使铁存储正常化时，其存活率与没有血色素沉着病的年龄匹配对照组相当。最具成本效益的筛选策略包括使用标准铁标记物，尤其是血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度。目前的建议表明，铁蛋白升高与TSAT> 45％结合应进行遗传学确认。[20]然而，最近一项基于人群的血色素沉着病筛查研究对近30,000名白人受试者进行了研究，结果表明使用单一标记铁蛋白是一种有用的策略。血清铁蛋白超过1000 ug/L时，仅检测出那些具有严重临床表现（即肝硬化）最高风险的人。[21]在诊断出遗传性血色素沉着病后，某些患者必须进行肝活检以评估终末程度-器官损伤。对于那些证据显示铁质超载时间长（诊断时年龄> 40）或严重铁超载（铁蛋白> 1000 ug/L）的患者，建议进行肝活检以评估肝脏损害程度。

血清铁蛋白在成功治疗血色素沉着病中也至关重要。 遗传性血色素沉着病和其他铁超负荷情况是用治疗性放血术治疗的，通常每周一次或每周两次，每次1单位（由大约250mg铁组成）。 通过仔细监测血红蛋白，将患者静脉切开直到较低的铁蛋白，以免引起缺铁性贫血。 此后，目标铁蛋白低于50 ug/L的低铁蛋白血症通过定期静脉放血维持，男性通常每年4至6次，绝经后女性每年1至2次。 不幸的是，在美国，为了放血而抽出的血液不能用于献血。 图3显示了遗传性血色素沉着症患者开始治疗性放血后铁蛋白随时间的下降。

图3 遗传性血色素沉着症患者的治疗性放血导致铁蛋白下降。

最初认为非洲人的铁超负荷完全归因于自酿啤酒的膳食性铁超负荷，因为膳食铁增加与转铁蛋白饱和度增加有关。 在该指标受试者中，肝细胞和单核吞噬细胞系统的细胞中铁的含量均增加，肝脏增大。[22]但是，进一步的研究表明，有证据表明该基因突变不同于任何HLA相关基因。 随后显示在铁转运蛋白1基因中常见的多态性与血清铁蛋白浓度升高和血红蛋白浓度降低的趋势有关。 [23]导致铁超负荷/血色素沉着病的其他遗传损伤包括转铁蛋白受体2，铁调素和血幼素的突变[1]。

2.2.2 输血铁过载

慢性输血疗法是重型地中海贫血儿童和成人的主要治疗手段。 由于人体无法排泄过量的铁，反复输血会迅速导致铁超负荷，因为每个包装的红细胞中都含有200至250 mg的元素铁。 在心脏和肝脏内的实质铁负载之前，首先将输铁沉积在网状内皮细胞内。 但是，与原发性铁超负荷一样，大多数发病率和死亡率最终是由进行性心力衰竭和肝衰竭引起的。 有研究假设过剩的铁会导致无效的红细胞生成，从而使许多需要慢性输血的骨髓衰竭疾病进一步复杂化，这一观点由铁超载可增加骨髓增生异常综合症（MDS）患者的细胞计数得到了进一步支持。

对于输血铁超负荷的患者，不可能进行静脉切开术治疗，因为它们依赖于慢性输血。 在这些患者中，螯合疗法是首选治疗方法。[24]Deferoxamine(去铁胺)是一种非常有效的铁螯合剂，可通过皮下或静脉内给药。 使用它已有三十多年的经验，直到最近，它还是美国唯一可用的铁螯合剂。 推荐的治疗方法是每周至少五个晚上通过泵皮下输送8-12小时。 可以理解，遵守这种严格的方案很困难，并且不遵守是很常见的。 随着去铁胺的过度使用，已经报道了神经毒性，眼毒性，耳毒性和生长不良[25]。

为了克服这些限制，一直在积极寻找口服铁螯合剂。 Deferiprone(去铁酮)是一种铁螯合剂，最早于1980年代被发现，随后被批准在加拿大和欧洲用于去铁胺有禁忌的患者。 它的半衰期短，仅为1.5小时，因此每天需要加药3次。 不幸的是，即使经过多年的持续治疗，它也和去铁胺一样不能控制肝铁。[26]相反，最近对地中海贫血患者的一项研究表明，接受去铁酮治疗的患者的心肌功能更好。[27]由于有粒细胞缺乏症的高风险，要求每周进行血液监测 。

新型口服铁螯合剂Deferasirox（去铁斯若，Exjade®，诺华（Novartis））于2005年获得美国食品和药物管理局的批准，是铁超负荷治疗的重大进步。它是三齿的口服铁螯合剂，可溶于脂类，但与蛋白质结合率也高。它的血浆半衰期约为12小时，因此非常适合每日一次给药。它以2：1的比例结合铁。它通过肝胆系统排出，螯合的铁通过粪便排出。有效剂量为20–40 mg/kg。尽管因为腹泻可能需要做一些剂量调整，但患者通常耐受良好。 III期试验表明，以慢性输血患者（包括地中海贫血和镰状细胞综合症以及罕见的贫血和骨髓增生异常的患者）中的肝铁含量来衡量，每天使用20mg/kg至30mg/kg的去铁斯若可以维持或减少铁负荷。肝铁含量和血清铁蛋白的减少与去铁胺皮下使用中发现的减少相似。 [25、28]

3. 存储铁的其他测量方法

最近对铁超负荷的监测进行了综述。26、29、30。新方法包括生物磁感受法和磁共振成像，这些方法可无创地测量心脏和肝脏中铁的沉积。

3.1 肝铁指数

尽管铁蛋白仍然是铁超负荷初步临床评估的主要手段，但肝活检是定量铁的金标准。 肝铁浓度超过80微摩尔/克肝干重与铁超负荷相符，相当于肝指数大于1.9 mmol/kg/年（肝铁指数是肝铁浓度与患者年龄的比率）。[2]可以通过从肝活检获得的肝铁含量（LIC）来准确评估测量人体总铁。 但是，由于需要相对大量的组织（净重4mg）以及这种侵入性手术的风险（约0.5％的病例发生出血），因此对大多数临床医生和患者而言吸引力较小[26]。

3.2 用于评估铁超载的成像方式

SQUID（超导量子干涉仪）使用生物磁敏感度法评估人体的总铁。 铁蛋白和铁血黄素是人体中仅有的顺磁性物质，因此其大小与一定体积的组织中的铁含量直接相关。 它与通过活检显示出肝铁之间的良好相关性，但不幸的是，它非常昂贵，并且仅在世界范围内的少数几个中心有售。[26]

MRI在铁状态评估中变得越来越重要，因为它是非侵入性的，并且迅速变得越来越广泛。它具有在功能障碍发作之前识别器官内相对较早的铁超负荷的额外好处。通过使用微波，MRI能够检测由于铁沉积而引起的磁干扰程度。在铁过载的组织中，这种破坏会导致磁梯度回波，称为T2 *（发音为T2星）。 MRI已用于测量心脏，肝脏和垂体内的铁沉积。此时，似乎没有一个器官可以提供全身铁超负荷的全貌。实际上，尽管肝铁水平显然正常，患者仍会积聚心脏铁，因此有发生心律不齐或充血性心力衰竭的风险。可以使用MRI检测心脏铁来解决这两个组织中的值不一致问题。 Wood等人的研究表明，异常的心脏T2 *代表心脏铁超负荷的临床前程度。[31,32,33]作者提出了一种基于心脏T2 *值将患者分为几类的临床模型。 T2 *值最短的患者代表心脏铁沉积风险增加，需要立即复查并加强螯合疗法。

使用基于肝脏内质子横向弛豫率的磁共振技术，也已经实现了对肝铁浓度的非侵入式测量。 该技术可在大多数临床1.5-T MRI仪器上实施，使其易于临床使用。 [34，35]平均而言，此方法需要20分钟的数据采集。 与其他任何基于MRI的肝铁浓度评估方法相比，该技术在更大范围的肝铁浓度中具有较高的特异性和敏感性。[35]一项将MRI与生物磁肝磁化率进行比较的研究表明，两种方法测量的肝铁含量之间存在显着的线性相关性。 [36]

尽管这些影像学研究十分复杂，并提供了有关终末器官中铁沉积程度经常变化的有价值的信息，但血清铁蛋白为全身铁超负荷提供了一种简便，廉价的替代方法。 它既可作为铁超负荷综合症中螯合疗法开始的指标，也可作为治疗进展的指标。

4. 铁蛋白与人类疾病

4.1 Still病

成人Still病是一种以发烧，关节炎和皮疹为特征的全身性炎症性疾病，通常会影响年轻女性。[37,38]在最近的一系列研究中，这些患者中有89％的患者血清铁蛋白水平升高，其中近一半的患者血清中铁蛋白比正常水平高五倍，尽管这与疾病缓解时间或慢性或变形性关节炎的存在无关。[38]最近的一项病例对照研究表明，铁蛋白平超过正常上限的五倍、铁蛋白与C反应蛋白的比率有助于区分成人Still氏病和类风湿性关节炎，并且铁蛋白水平高于正常上限的五倍与慢性病病程相关。[39]铁蛋白反应不均衡是一种致病机制还是仅仅是炎症的副产物仍然未知。另一个混杂因素是，Still病患者的铁蛋白升高可能代表吞噬细胞综合征，这种现象在该人群以及其他自身免疫性疾病中屡见不鲜。

4.2 噬血细胞综合征（Hemophagocytic Syndrome ，HPS）

噬血细胞综合症（也称为巨噬细胞活化综合症或淋巴组织细胞综合症）是一组异质性疾病，其最终g的共同通路包括高甘油三酯血症，高铁蛋白血症，全血细胞减少症和高度致命的多器官衰竭。[40]该综合征与自身免疫性疾病密切相关 ，尤其是系统性红斑狼疮和still病，以及病毒感染，尤其是EB病毒。 巨噬细胞或组织细胞在骨髓中摄入红细胞和红细胞前体是该疾病的标志性特征。 在骨髓，脾脏，肝脏或淋巴结活检中证明吞噬细胞被认为是诊断该综合征的金标准。 但是，可能需要进行连续活检以确认诊断。

在大多数情况下，自然杀伤细胞活性的丧失或自然杀伤细胞数量的减少被认为是其致病机制。 任何有全身性炎症迹象或多器官累及伴有血细胞减少症的重症患者均应考虑嗜血细胞综合征。 血清铁蛋白通常升高到10,000 ug/L以上。 但是，如果结合评估该疾病的其他特定标志物（例如可溶性CD163~仅在单核细胞/巨噬细胞谱系细胞上表达），则可以通过降低铁蛋白的截断率来提高诊断敏感性。[41]

值得注意的是，在一项针对成人嗜血细胞综合征患者的前瞻性研究中，HPS患者中糖基化铁蛋白的百分比较低，这表明低糖基化铁蛋白可能是严重HPS的标志物。[42]铁蛋白升高可能是由于 肝和脾中的细胞损伤被动释放，巨噬细胞或肝细胞分泌增加或由于糖基化程度降低或铁蛋白受体下调而导致清除率降低。 已知H链发挥免疫调节活性。 另一种可能性是，大量增加的铁蛋白表达可能会超过HPS中内质网的糖基化能力。

4.3 铁粒幼细胞性贫血

铁粒幼细胞性贫血代表一种异质性的造血系统疾病，常见表现为无效的红细胞生成和相关的铁超负荷。 发育中的红细胞中血红素合成异常导致红细胞畸形。 由于铁的输送没有减少，已经输送到发育中的成红细胞的过量铁沉积在线粒体内。 铁的肠道吸收增强也是铁粒幼细胞性贫血的特征，尽管其病因仍未明确。 与遗传性血色素沉着病相反，在铁粒幼细胞性贫血中，铁沉积主要发生在骨髓巨噬细胞中，尽管实质组织中也存在沉积。 然而，终末器官表现是相似的，并且对肝脏，心脏和内分泌系统的器官发生不可逆的损害。 此外，这些患者可能因治疗贫血而导致输血后铁过多。

铁粒幼细胞贫血可以是遗传性的，但更常见是获得性的。带有环状成铁细胞的难治性贫血是骨髓增生异常综合症的一种，这是获得性骨髓衰竭疾病的异质性疾病。骨髓形态的特征是存在十个或更多铁质颗粒的环环绕了三分之一或更多核的类红细胞前体。载有铁血黄素的巨噬细胞通常很多。线粒体中已观察到线粒体铁蛋白（一种不寻常且新近描述的铁蛋白形式）[43]，并已被提议作为骨髓增生异常综合症分类的敏感标志物[44]。抗结核药和酒精中毒会导致成环的成铁细胞，缺铜和/或相关的锌毒性也会引起成环。[45]含铜的细胞色素氧化酶的低活性降低，导致电子流和ATP的速度降低最终导致血红素的合成障碍。锌的毒性导致铜缺乏。

5. 某些神经系统疾病中的铁蛋白

几种影响运动和其他神经系统功能的铁缺乏病已有很好研究，并且已成为最近综述的主题。[47,48]我们介绍了最常见的那些（帕金森氏病和不安腿综合征），以及病理生理与铁蛋白异常最直接相关的疾病。

5.1 帕金森氏病

帕金森氏病和其他神经退行性疾病患者中都发现有脑铁含量升高，这是铁在神经系统疾病中的作用的重点研究基础。 尽管在脑组织中也发现了许多与系统性铁稳态有关的蛋白质，但是导致这些蛋白质功能丧失的遗传疾病很少导致病理性铁缺乏或过量。 大脑的特定区域铁含量差异很大。 在基底神经节中，浓度最大，与肝脏中的浓度相等。 铁在星形胶质细胞中也特别丰富，支持了这些细胞和其他类型的神经胶质在铁的储存和调节中起作用的观点。 据认为，脑铁稳态是通过血脑屏障与全身铁稳态分开的，因此改变全身铁稳态而对中枢神经系统产生最小的影响[49]。

帕金森氏症患者的大脑已显示出铁水平升高， 然而，最显著的增长出现在黑质致密部中。 患者疾病的严重程度可以通过MRI进行评估。 对来自不同年龄正常受试者的大脑进行的事后研究表明，黑质回声与铁，L-铁蛋白和H-铁蛋白水平升高和神经黑色素浓度降低之间存在相关性。[50,51]该模型可能描述了毒性细胞环境促进氧自由基的产生和细胞损伤。

在脑中，铁蛋白在少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，但在神经元中不表达。 在帕金森氏病中，与正常受试者的黑质相比，大量黑质中的铁蛋白核心更致密，并含有更多的铁。富含铁蛋白的小胶质细胞紧邻含有黑色素或变性神经元。 神经元铁主要与神经黑色素结合。 尚不清楚神经黑色素在结合过渡金属中是否具有细胞保护作用，或者如果铁在神经元内释放，是否会触发细胞毒性。 在PD中退化的神经元含有神经黑色素和大量的铁，而在PD中存活的神经元不含神经黑色素，含有少量的铁，并能更好地抵抗氧化应激。[50,52]

5.2 弗雷德里希的共济失调

弗里德里希（Friedreich）的共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是感觉，小脑和心肌细胞变性。 GAA重复序列的扩增会产生功能失调的frataxin基因，从而降低线粒体内铁硫簇的组装。由于不稳定的铁积累，缺乏有效的团簇形成导致氧化损伤和神经变性。铁的积累在特定组织中是特异的，并且经常在没有系统性铁超负荷迹象（例如血清铁蛋白升高）的情况下发生。铁的堆积在弗里德里希的共济失调患者中很明显，MRI可以检测到中枢神经系统齿状核内过量的铁。[53]最近研究显示可以通过膜渗透性螯合剂去铁酮逆转铁的积累。通过R2 * MRI检测，在少数青少年Friedereich共济失调患者中使用去铁酮可减少齿状核中的铁含量，更令人印象深刻的是，与弗里德里希（Friedereich）共济失调相关的神经系统症状显示出早期改善的迹象。[54]这些研究进一步确定了铁稳态在神经系统疾病的发病机理和治疗中的重要性。

5.3 神经铁蛋白病

神经铁蛋白病，也称为显性成人发作性基底神经节疾病，是一种常染色体显性遗传性锥体外系疾病，由铁蛋白轻链突变引起。症状包括胆汁淤积，肌张力障碍，痉挛，构音障碍。据认为，这种突变会损害铁蛋白组装，导致脑细胞内铁存储能力的丧失，从而导致随后的铁介导的细胞损伤。[55]所有神经铁蛋白病患者都有肌张力障碍与基底神经节铁蓄积有关。有趣的是，神经铁蛋白病患者的铁蛋白轻链突变存在于所有细胞中，但是除了血清铁蛋白降低外，没有系统性铁稳态的异常。尚不确定这是否表示脑细胞对铁依赖性损伤的敏感性更高，或者实际上铁蛋白轻链在这些脑细胞类型中是否具有独特作用。神经铁蛋白病和铜绿蛋白血症的病理相似，这表明在两种疾病中都有一种常见的铁依赖性神经变性机制。

5.4 腿不安综合症

腿不安综合症是一种神经系统疾病，其特征是腿部不适，主要在夜晚休息后出现，包括无法抑制的移动四肢的冲动。 值得注意的是，在意大利的一项研究中，有26％的孕妇有腿不安综合症的症状，其中只有10％的孕妇在怀孕前有症状。 在Kotagal和Silber[56]的一项研究中，24名腿部躁动综合征患者中83％的血清铁蛋白水平降低，表明铁缺乏是该疾病的特征。 但是，在一项意大利的大型研究中，尽管患有腿不安定综合征的人与正常人的铁蛋白浓度相似，但患有腿不安定综合征的人的血清可溶转铁蛋白受体的浓度较高，这可能表明早期铁缺乏[57。

有建议表明，与对照相比，腿部躁动综合征患者的脊髓液铁蛋白水平显著降低，但两组的血清铁蛋白和转铁蛋白水平可能相似，这表明该病的中心病因是铁蛋白。[58]与正常人相比，康纳显示出铁和铁蛋白重链显着减少，而不宁腿综合征脑的黑质中转铁蛋白染色增加[59]。因此，不宁腿综合征可能是由于神经黑色素细胞铁摄取受损而导致的功能障碍。 这些患者通常接受多巴胺能药物治疗。 检查确诊为RLS的患者的铁质状况并在确实存在血清标志物铁缺乏症的证据时补充铁是合理的。

5.5 铁蛋白白内障综合征-铁蛋白L高铁蛋白血症

据报道，在两个意大利家庭中存在常染色体显性遗传综合症，导致在正常血清铁和转铁蛋白饱和的情况下，先天性核性白内障和血清铁蛋白升高。 该综合征归因于该家族中L铁蛋白mRNA调控元件的突变。[60]与这种病因一致，使用单克隆抗体进行的研究显示，受影响个体中铁蛋白L亚基升高，但铁蛋白H亚基未升高。 但是，尚不清楚铁蛋白L的扰动如何导致晶状体混浊61,62]。

6. 未来方向/不断发展的应用

6.1 冠状动脉疾病

在发达国家，冠状动脉疾病是导致死亡的主要原因。 最近综述了铁超载与罹患心血管疾病的风险增加之间的关系。[63]流行病学研究表明，血清铁蛋白升高与冠心病和心肌梗死的风险增加之间存在相关性。[64]这种关联最早由Salonen等人报道。 在芬兰Kuopio缺血性心脏病危险因素研究（KIHD）中，对1,900多名平均随访3年的中年男性进行了研究。[65]血清铁蛋白≥200ug/L的男性发生心肌梗塞的风险高2.2倍。 这在LDL浓度较高的男性的关联性较强。 在另一项研究中，Klipstein-Grobusch等人发现血清铁蛋白与心肌梗塞风险呈正相关，特别是在现在或以前的吸烟者中。[66]

相反，已证明铁耗减低了其他心脏病事件中发生心肌梗塞的风险。 经静脉切开以达到铁耗竭状态的31例患者的HDL，LDL，甘油三酸酯，纤维蛋白原和血压显着降低。 一项针对2500多名芬兰男性的前瞻性5年随访研究表明，与非献血者相比，献血者的心肌梗塞减少了86％。[67]

尽管如此，有许多流行病学研究并未证实铁的状态与患心血管疾病的风险之间存在直接关联。 铁蛋白水平升高是冠状动脉疾病的促成因素或病因，还是疾病过程的副产物，这一问题将通过动脉粥样硬化动物模型来解决，在该模型中可以产生铁蛋白L或铁蛋白H的转基因过表达。

6.2 铁蛋白作为铁浓缩剂和螯合剂靶标

最近发现了铁蛋白的新特性：门控的孔道。 这些在人类和细菌的铁蛋白中高度保守。 可以通过突变，温度和尿素的生理浓度来操纵孔门以选择性地打开，从而增加螯合剂的进入。 未来的螯合剂可能针对铁蛋白蛋白孔。 因此，存在一类更有效的低毒性的铁蛋白特异性铁螯合剂的潜力。[68]

6.3 铁蛋白在恶性肿瘤中的作用

乳腺癌 过量铁可以增强癌变的想法是一个有趣的想法。 游离铁可引起氧化应激和DNA损伤。 动物模型表明，过量的游离铁具有致癌性。 Kabat和Rohan最近审查了过量铁在乳腺癌致癌作用中的证据。[69]氧化应激是由活性氧引起的，而活性氧的形成是由游离铁介导的。 从铁蛋白和铁血黄素释放出的三价铁（Fe3 +）被还原为二价铁（Fe2 +），在存在超氧化物和过氧化氢（H2O2）的情况下，它可以催化羟基（* OH）的形成。 羟基自由基是一种强大的氧化剂，可以促进脂质过氧化，诱变，DNA链断裂，致癌基因激活和肿瘤抑制基因抑制。 关于脂质过氧化产物在乳腺癌中的作用存在矛盾的证据。

众所周知，过量的铁会改变T淋巴细胞亚群的分布并抑制辅助性T（CD4+）细胞的作用以及巨噬细胞和单核细胞的杀肿瘤作用。 在遗传性血色素沉着病患者中，铁超负荷会增加抑制性T（CD8+）细胞的数量和活性，并减少CD4+细胞的数量和活性，从而导致CD8+：CD4+比率增加。 因此，认为通过这些机制过量的铁可能损害对癌细胞的监测。

另外，铁水平随着年龄而累积的事实，尤其是在绝经后的女性中，可能会导致与年龄相关的乳腺癌风险。 然而，不知道乳房组织中的铁水平是否随着年龄增加而增加。

与正常或良性乳腺癌组织相比，乳腺癌组织中的组织铁蛋白水平已显示高出六倍。[ 61、70、71]乳腺癌组织中的转铁蛋白和转铁蛋白受体蛋白水平也显示较高。[72-74]此外，与无乳腺癌女性的血清铁蛋白正常的相比，术前乳腺女性中有41％癌症的血清铁蛋白水平升高。此外，乳腺癌活检组织中的铁水平比未患乳腺癌的妇女的乳腺组织中的铁水平高五倍。[75]但是，迄今为止，没有研究表明铁蛋白是癌症的病因，而仅仅是血清血标志物。据推测，铁与乳癌的已知致癌物相互作用，特别是雌二醇，乙醇和电离辐射。铁超载有利于活性氧的产生，脂质过氧化和DNA损伤。如果确实未来的研究表明体内铁含量过高会导致乳腺癌的发展，那么通过使用螯合剂来降低这种风险可能是可行的[76]。

6.4 骨髓移植患者

血清铁蛋白最近已被鉴定为异基因干细胞移植患者的预后指标。 Armand等人最近的一项研究报道了590名患者移植前铁蛋白水平的结果。[77]在急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征患者中，铁蛋白升高与死亡率增加独立相关。 在怀疑患有铁超负荷的移植性地中海贫血患者中，观察到了类似的存活率改善效果。[78]铁超负荷（以血清铁蛋白作为替代指标）可能对移植存活率产生影响。 我们自己的数据支持了这一点，该数据表明，与单独使用血清铁蛋白相比，使用多种方法测量铁超负荷与生存的关系更为密切。[79]在移植的情境下，其他尚未进行过测量铁超负荷的非侵入性研究，例如T2 * MRI，也需要进行研究。

铁超负荷似乎会增加与治疗相关的死亡率（TRM），而不是增加潜在疾病的侵袭性或复发率。[80，81]究竟铁超负荷如何增加TRM尚不清楚，但可能与感染率增加有关。 临床前数据表明，有效铁的增加可能导致传染性生物体的繁殖，例如细菌和真菌。[82]在尸体解剖中铁超载的移植患者中，有记录的侵袭性曲霉病发生率明显更高。[83]临床上最相关的是观察到，铁超负荷者的致死性感染发生率高得多，[79]进一步支持了铁超负荷与感染之间的联系。

进一步研究铁超载在移植环境中的影响的前瞻性研究正在进行中。[84]在地中海贫血症中，螯合疗法的使用已改善了预后[85]，这表明铁超载的早期治疗可改善移植生存。 鉴于铁蛋白的预后性和易用性，可能会在移植环境中铁超载的诊断和管理中发挥关键作用。

6.5 铁蛋白-结合蛋白/激肽原

血浆中的铁蛋白-结合伴侣包括alpha 2巨球蛋白[86]，通过hemin[87]的载脂蛋白B和高分子量激肽原（HK）[88]。铁蛋白/HK结合是对这些相互作用中透彻的一个。 HK是内在凝血级联反应中的辅助因子，并在细胞表面被丝氨酸蛋白酶激肽释放酶裂解，从而释放缓激肽（BK）和两链高分子量激肽原（HKa）[89]。 HK及其裂解产物与多种炎性疾病的进展有关，包括哮喘[90]，炎性肠病[91]和癌症[92]。铁蛋白通过与HK结合，抑制激肽释放酶介导的HK裂解[93]。铁蛋白还通过炎性蛋白酶嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和肥大细胞类胰蛋白酶抑制HK的切割。这种作用与铁无关，因为载铁蛋白（无铁铁蛋白）和全铁蛋白（富铁铁蛋白）都显示出这种特性[94]。通过减少HK裂解，铁蛋白可降低BK和HKa的水平，并可能抑制炎症反应。确实，铁蛋白，弹性蛋白酶和HK已显示在肺炎小鼠模型中共定位在肺泡巨噬细胞中[94]。 HK的调节可能代表铁蛋白的独立于铁稳态的新功能。