非小细胞肺腺癌是肺癌的一种亚型，对于有EGFR基因突变的患者来说，存在许多靶向治疗机会。我国有50%的肺腺癌病例有这一敏感基因突变。可供选择的靶向药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等第一代药物，以及阿法替尼、达克替尼等第二代药物，还有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第三代药物。
但是，靶向药物治疗的肺癌患者常面临耐药性问题，因此，如何充分利用现有药物，最大限度地延长耐药时间，成为一个非常重要问题。
耐药性指的是肿瘤对药物的反应性降低，导致治疗效果减弱或失效。EGFR靶向药物耐药性可以分为两种主要类型：原发性耐药性和后续获得性耐药性。
耐药性的发生是一个复杂的过程，涉及多个分子机制和细胞信号通路的改变。原发性耐药性可能与某些基因变异或肿瘤微环境的特征有关，比如，第一、二代靶向药物的耐药问题主要就是由EGFR基因中的T790M突变引起的。获得性耐药性的出现则通常与肿瘤内部的细胞遗传变异、信号通路激活、免疫逃逸等因素有关。
基于先前研究的结果并考虑患者对于重叠毒性（如皮疹和腹泻）的耐受性，研究人员对联合治疗方案——奥希替尼和低剂量阿法替尼的交替给药进行了研究。
研究共纳入46名EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，他们均未接受过治疗。患者在第一个周期接受奥希替尼治疗，然后在第二个周期接受阿法替尼治疗，每个周期为8周。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。
研究结果显示，在平均随访时间为37.3个月的情况下，总体缓解率为69.6%，其中有2例完全缓解，30例部分缓解，12例病情稳定。3年无进展生存率为21.8%。平均无进展生存期为20.2个月。36个月的总生存率为62.1%，而中位总生存期尚未确定。实验室数据表明，使用治疗后获得的循环肿瘤DNA未检测到EGFR的二次突变。
安全性方面，46名患者中有41位出现了不良事件，其中包括一例死亡。最常见的不良事件包括腹泻、痤疮样皮疹和甲沟炎。由于出现不良事件，有9名患者中止了治疗。其中，5名患者出现了2级和3级肺炎，所有的肺炎病例都出现在奥希替尼治疗期间。
研究者指出，虽然这种交替治疗方案的疗效与单独使用奥希替尼的疗效相比没有显著差异，但是这种方案有一些潜在的优点。
首先，交替治疗可以预防因EGFR二次突变（如T790M和C797S）而导致的耐药性。这可能是因为这两种药物具有不同的作用机制，交替使用有助于防止肿瘤细胞对单一药物产生耐药性。
其次，无论患者是否有脑转移，交替治疗都能提供可比较的无进展生存期。这说明，奥希替尼的轮番停用和阿法替尼的替代可以帮助维持对脑转移的治疗效果。
最后，与单独使用奥希替尼相比，这种交替治疗方案可能通过抑制整体HER家族的激活带来其他潜在益处。HER家族是一类重要的生长因子受体，它们在许多类型的癌症中都被过度激活，导致肿瘤的生长和扩散。因此，抑制HER家族的激活可能有助于阻止肿瘤的进展。
这项研究为我们提供了一个新的视角，即在治疗肺癌时，不仅要考虑药物的选择，还要考虑药物的使用策略，以期最大限度地发挥药物的疗效，延长患者的生存期。
参考文献：
Yonesaka K, Hayashi H, Nakamura A, et al. Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial[J]. Clinical Lung Cancer, 2023.
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