隆庆六年（1572），明穆宗朱载垕驾崩，年仅十岁的朱翊钧登基，改第二年为万历。隆庆六年，张居正代高拱为内阁首辅。张居正从隆庆六年（1572）到万历十年（1582）一直辅佐万历皇帝朱翊钧，还主持了著名的“张居正改革”。在这十年里，万历皇帝朱翊钧被张居正牢牢地掌握着；这期间，明朝皇帝基本姓张。张居正在这时候推行了“一条鞭法”和“考程法”。万历十年（1582），张居正卒，享年58岁，嗣号“文忠”。万历十年六月张居正去世后，到万历十年十二月，全国悲痛。万历十年十二月（1582.12），张四维把张居正的家抄了，十几人被官吏看住家门而被活活饿死，张居正长子自尽，次子被充军，万历皇帝朱翊钧和张四维觉得太过了，就停止了。不久，张四维父亲病死，他回去守孝三年在万历十三年（1585）守孝期间病逝，申时行成为内阁首辅。
申时行成为内阁首辅后，主张立长子为太子，朱翊钧却主张立三子为太子。申时行虽然主张立长子，和稀泥却是一把好手，他经常给万历皇帝朱翊钧“挡箭”，因为朝中大臣都主张立长子为皇太子。申时行走后，朝政更加混乱，史称“争国本事件”，最后万历皇帝朱翊钧妥协了，立长子为皇太子。
万历后期，有着“万历三大征”：万历宁夏战役、万历朝鲜战役和万历播州战役。万历皇帝朱翊钧在位后期，明朝经济、政治开放，大量农民涌入城市，就是所谓的“市民”。万历后期三十年，准确的说是从万历十五年（1587）到万历四十八年（1620）这33年间，万历皇帝朱翊钧根本就不上朝，打破了嘉靖皇帝维持的记录。万历四十四年（1616）努尔哈赤建立后金，明朝之后下一个大一统王朝就源于此。万历四十八年（1620），明神宗万历皇帝朱翊钧驾崩，庙号明神宗。
自古以来，对于明神宗万历皇帝朱翊钧有着不同的评价。有的说是“万历中兴”：生产得以恢复，巩固明朝统治，打败丰臣秀吉，市民文化开始发展，所谓“资本主义萌芽”就源于此；还有的说是“明朝亡于万历”，有所不同，众说纷纭。明神宗万历皇帝朱翊钧，万历四十八年（1620）驾崩，一个神秘的时代就此闭幕。
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