2022-08-22

Science | 靶向耐药神经胶质瘤的药物设计

原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-22 11:46 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的胶质瘤类型——一种在大脑和脊髓中发现的胶质细胞肿瘤。它也是最致命的癌症之一，迫切需要新的治疗策略。可用的治疗方案——化疗药物替莫唑胺（TMZ）——导致超过一半的患者产生耐药性。现在，已经描述了一种针对众所周知的GBM机制的新方法——DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的表达降低。该策略和药物正在由耶鲁大学的衍生公司Modifi Bio进行开发。

这项研究发表在《Science》杂志上的一篇题为“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”的文章中。

“这种方法重新定义了如何通过直接DNA修饰选择性杀死癌细胞的规则，并将我们公司定位为这一新兴肿瘤药物开发领域的领导者。”耶鲁大学医学院放射治疗学教授、Smilow癌症医院耶鲁脑肿瘤中心科学主任、Modifi Bio联合创始人Ranjit Bindra医学博士说，“作为一名从业十多年的脑肿瘤医生，我和我的同事已经看到神经胶质瘤夺走了太多患者的生命。我们的发现标志着在改变这种毁灭性疾病以及许多其他具有内在DNA修复缺陷的癌症的治疗模式方面迈出了重要的一步。”

由于其完整的DNA修复机制，这些药物通过产生可由健康细胞修复的原发性DNA损伤来发挥作用。然而，缺乏DNA修复机制的癌细胞无法修复损伤。结果是导致选择性肿瘤细胞杀伤的毒性更强的二次损伤（毒性DNA链间交联 (ICL)）。

作者指出，这种方法“沉积了一种动态DNA损伤，这种损伤可以被MGMT逆转，但在MGMT缺陷的情况下会慢慢演变成链间交联，导致体外和体内毒性较低的MMR非依赖性细胞死亡。”

由于ICL形成缓慢，大多数原发性病变可以在正常细胞中修复。所以，这些药物应该是毒性较低的。而且，由于错配修复突变无法逃避ICL的机制，因此耐药性应该较低。

发现这种新型分子对缺乏MGMT的癌细胞具有活性和选择性。大约一半的胶质母细胞瘤和高达80%的胶质瘤缺乏MGMT。新的研究表明，MGMT缺乏在许多其他类型的肿瘤中都存在，这表明该策略在治疗癌症方面具有广泛的适用性。

Modifi Bio最近完成了640万美元的种子轮融资，希望在2024年进行I 期临床试验之前向FDA提交一份研究性新药申请。

“迫切需要对这些类型的脑癌进行新的治疗。”西北大学神经外科教授兼神经肿瘤学主任Roger Stupp医学博士指出，“我很高兴这一模式转变的发现可能会导致二十多年来在治疗神经胶质瘤方面取得第一次具有临床意义的药理学进展。”Stupp在20多年前首次发表了关键研究，这些研究定义了当前的胶质瘤护理标准。