我不是药神，剧照
这个故事和我们领域很相关，朋友圈里也一直有朋友在传播这个故事的方方面面，我也从另一个角度分享一些看法。本文参考过吴军博士得到专栏中《硅谷方法学》的一些观点和数据。
这部影片源自一个真实的故事——“陆勇代购印度仿制药”，这个事件的细节大家都可以在网上搜到。
随着《我不是药神》的大热刷屏，大药厂在某种程度上成了背锅侠。然而今天新药的研发有多难，可能不是每个人都了解到的。先看下面这张照片：
图片来自知乎:https://www.zhihu.com/question/20056858/answer/128329152
照片里列举的数据是国际顶级制药集团罗氏所给出的。1.0 瑞士法郎=1.01美元，中间的问号是12年！每一个新药的研发其实都有一个“1010”现象，即需要耗费（大于）10亿美元的资金和超过10年的时间。从致病因子的发现到最终药物的上市，这中间有几百到几千名科学家的共同努力。剧中的“格列宁”——其实是抗癌药“格列卫”，从分子研究到最后成功研制并上市更是经历了大约半个世纪的时间！可见一个有效的药物研发是多么地艰难！
新药的研发为什么会如此难？
从19世纪末开始，现代医学所取得的成就就已经远大于过去的几千年之和！那些对所有人治疗效果都很明显的广谱药物（如，感冒通/感冒灵等），今时今日已经很难发现了。
如今发明的新药，特别是抗癌药——影片中的“格列卫”也是这种药。这类药一般都是靶向药，这种有靶向的药都是有特定适用范围的，它的毒性、疗效和不同人的个体特征（主要是致癌的基因突变特征）相关性就非常大。一个药可能对大部分人是有效的，但是对其他得了同样癌症的人来讲效果却可能很一般，甚至还有毒副作用。因此，一种新药在少量的病人身上使用后有疗效，并不等于对大多数人都有疗效。
所以，每一种新药为了确保它的安全和有效性，从最开始的理论研究，分子实验，到动物试验，再到后来的临床一期、二期和三期，都需要经历无数次的论证、对比、调整和试验。
每一步所面临的情况和难度都不同。比如在临床一期，一般只要药物无明显毒副作用就可以通过，但到了临床二期，通常要求起码有几百名的志愿者参与，并且会被分成两个组：对照组和试验组，然后实行双盲实验，各自分别使用新药和安慰剂。如果最终他/她们的病情通过统计分析发现确实具有明显的区别，并且使用新药的那一组效果更好，药物的有效性能够得到一定程度的证明，那么二期临床试验就通过了，可以进行第三期的试验。
在第三期的试验中，为了说明药物的适用性和一定程度的广泛有效性，试验样本量会进一步提升至少一个数量级，比如至少达到几千的水平，并且要求病人的来源地具有广泛的地域分布性（这里一般不要求达到全球分布性），比如至少要覆盖全国范围内的主要人口区域，而不能只是在广州或者深圳一个地方进行测试。一般来说二期临床通过了，它本身还可能带有一定的随机性，由于今天的药物只对部分人有效，扩大了范围还能否依然得到统计意义上的有效性，就是个挑战了。
另外，二期临床的危险性基本上都是比三期要大的，所以参加二期临床试验的很多患者其实都是在现有条件下没救的，也由于如此他/她们的症状都很明显，反过来效果也容易显现，但是到了三期，各种规模扩大了，取得同样的效果就难了。
这里的整个试验过程中，只要有一个环节不能通过，那么前面的所有努力就基本需要推倒重来了。
而且，毕竟是未经过广泛验证的新药，一旦出现医疗事故，社会责任重大，赔偿金额也非常高，药厂和政府机构（指FDA和CFDA）同样都不敢轻易给新药放行。
所以到最后真正能够通过临床三期验证并获得FDA/CFDA认证的药极为罕见。常常是上万个新药最后只有不到5个能够通过重重关卡，拿到FDA认证，并最终上市（如下图）。
一万个新药，15年时间，只有5个药最终拿到FDA认证
有时能通过FDA二期临床试验，却通不过第三期还有一个原因，就是新药的开发者在二期临床试验阶段做了过多的，适应当地患者的调整。很多时候二期临床也不是一次就能通过的，研制药的人如果看到效果不好，会调整药的成分，包括一些非药效，但是能帮助药物吸收的成分。这样可能经过几次，就通过了FDA二期，但是药的成分被过分优化，以至于缺乏普遍意义了。
新药的价格为什么会如此高？
这中间的投入是巨大的。上面也说到了，一款新药从一开始最重要的研究成果发表算起，到最终上市，通常需要10-20年的研发时间，投入10-20亿美元的研究经费。而且前面有至少一半的时间都是在进行动物试验。
在这个过程中，药厂为了保护好这些来自不易的知识产权，这时往往都会开始进行专利申请，到了临床试验阶段，大部分专利就都已经申请完毕了。****然而专利的保护期其实很有限，等到新药真的很幸运地上市了，平均也只剩下7年的专利期。专利期过了，其它公司也可以生产了。所以，药厂必须在7年时间里把这10亿-20亿美元挣回来，否则就无法继续投入新药的研究，这也就是新药很贵的一个原因。
格列卫研究了近半个世纪，中间投入了成千上万的科学工作者。而它的真正受众是发生了“费城染色体”现象的慢性粒细胞性白血病患者：
9号染色体和22号染色体长臂发生易位，**形成费城染色体（上图最右边的一条小染色体）**。当染色体易位发生时，ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个**新基因BCR-ABL**。这个**融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化，从而引起细胞失控性增殖，从而导致慢性粒细胞性白血病**。
但是这个类型的白血病其实是一种较为罕见的疾病，属四大成人白血病的其中一种。在美国，每年得病的人数约为5千人，仅占所有癌症的0.3%。可见，这种药物的市场潜力其实也很低，盈利空间极窄。类似的例子其实还有很多，所以它们的贵其实有时也是比较无奈的。
有什么办法可以降低药物研发的艰难之路吗？
能怎么办呢？最大的一个问题是在于是否有办法能够降低前期研发的成本。
目前有三种做法：
第一种：对于那些通过了FDA二期，却没有通过三期的药品，以前是直接废掉的。今天医生们和生物信息学科学家合作，试图找到使用这批药有效的特定的适用人群，这样这些药就成为了针对某些特定人的药品。这样大约花1亿美元，可以救回一种废药。目前医学界普遍认为这是降低新药成本的可行之路。
第二种，新药如此贵，但是生命更可贵啊，难道除了代购印度神药之外还能有其它办法吗？据说美国有，但执行起来不知道是否容易。主要来说，医药公司也并不绝情，对于特殊的病人，又没有支付能力的，它们其实有一个特殊的通道可以申请打折的正版药。比如辉瑞公司降胆固醇的特效药立普妥（Lipitor），在美国正版药一年的花销是3600美元左右，如果你真的吃不起，又没有医疗保险，可以申请辉瑞的特价，一年是720美元。
但是，这些医药公司有一个原则——有困难找我，我可以帮你解决，但是你一定不能用盗版。
第三种，在研发的源头的就结合基因组学、生物信息学和大数据技术，对分子药物的设计进行充分模拟和分析，试图通过这些技术和数据在本质上缩短整个药物的研发周期和成本。目前基因数据确实越来越不缺了，但实际上完整并且准确的表型数据，甚至更重要的临床医学数据（包括影像、代谢等）其实还远远没有和DNA分子数据关联起来，这在短期来看依然会是一个比较有挑战的事情，这两类数据基本上是立事之本。
还有其它办法吗？我也不知道了，欢迎读者朋友们分享你们的看法。
小结
其实，我觉得大家都希望这些重要的救命药能够很容易地被大众所享用。药厂在研发新药的过程中的投入确实巨大，如果不能获得相应的利润，那么就不会有人再持续进行投入，那么久而久之反过来对整个人类社会也是有害的（中国软件行业的发展也是这样的一个反面例子）。
但救命药太贵，对于社会其实也是有害的，就像我们华大股份的CEO尹烨所说的那样，“一个技术的最大失败，不是没做出来，而是做出来了，但老百姓用不上、用不起，...，定价越来越高，离普通百姓越来越远，越来越没关系，精准医学变成只有权贵才能享受的精英医学，从而使生命变得不平等“。那怎么办呢？我自己并不懂，如此大的难题，我是无论如何也想不明白的，也许政府可以发挥它更大的作用，就像尹总所说的那样：“我们应该做的，是实现核心技术自主可控，工具规模化制造，普及精准检测，积累大数据，提升研发成功率，从财税政策上大量补贴研发费用，利用中国的人口基数积极谈判控费。这样做，可以避免让精准医学成为精英医学。”
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