临床试验-肿瘤：从RECIST 1.1出发梳理肿瘤BOR的确认

作者: 野藤_ | 来源:发表于2022-11-23 16:14 被阅读0次

在疾病缓解 (CR+PR) 作为主要终点的非随机肿瘤试验中，是需要确认CR和PR的，这篇文章从RECIST 1.1出发梳理肿瘤BOR的确认。

文章共有3部分，第1部分是RECIST 1.1中有关BOR确认的描述以及相关内容的补充，第2部分是肿瘤BOR确认练习的说明与演示，第3部分是BOR确认的SAS程序分享。

希望文章的介绍以及配套练习，能够帮助读者进一步理解和掌握肿瘤BOR的确认。完成练习后，大家完全可以3秒内判定BOR_temp。

欢迎关注，SAS茶谈，后台回复：BOR，获取配套练习文件。配套练习说明，详见文章第2部分。如果练习过程中发现任何问题或有任何疑惑，欢迎留言、私信反馈。

1. RECIST 1.1 简述

RECIST 1.1，Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Version 1.1)，实体瘤疗效评估标准 1.1版。

实体瘤评估的具体过程是，在基线选定一定数量的靶病灶与非靶病灶，计算所有靶病灶的直径总和。在基线后的各时点，也会计算靶病灶的直径总和，并与基线相比较，研究人员评估该时点靶病灶的疗效；同时，研究人员也会定性评估非靶病灶的疗效，观察并记录是否有新病灶出现。

结合基线后各时点的靶病灶、非靶病灶疗效以及是否出现新病灶，研究人员评估出受试者在该时点的总体疗效 (Time point response)，综合所有时间点疗效进而评估出最佳总体疗效 (Best overall response, BOR)。

这就是RECIST 1.1的整体脉络，完整内容参考临床试验-肿瘤：RECIST 1.1 中文版 (v1.0)。

1.1 时间点疗效 (Time point response)

在基线选定靶病灶与非靶病灶后，基线后各时点会基于靶病灶、非靶病灶以及新病灶的观察结果，评估肿瘤的时间点疗效，评估规则如下：

时间点疗效通常由现场研究人员以及独立中心审查人员提供，不需要Sponsor单独衍生。这一部分内容通常会在SDTM RS中进行处理，具体参考临床试验-肿瘤：从RECIST 1.1出发梳理肿瘤相关SDTM数据集 (TU\TR\RS) 。

1.2 最佳总体疗效：所有时间点 (Best overall response: all time points)

一旦获取受试者所有时间点疗效，就可以综合确定最佳总体疗效。直观地讲，最佳总体疗效就是所有时点中疗效最好的评估。

疗效比较的优先级如下：

CR > PR > SD > PD > NE

举个例子，如果基线后4个时点疗效为PR-SD-SD-PD，在疗效不需要确认的情况下，PR为最佳总体疗效。

在一些试验中，我们并不能通过简单比较时间点疗效来获取BOR。RECIST 1.1将BOR的获取分为2类：一类是CR和PR不需要确认，另一类是CR和PR需要确认。（RECIST 1.1, 4.4.4节）

Confirmation of complete or partial response IS NOT required

Confirmation of complete or partial response IS required

如果疗效不需要确认，就可以直接选择基线后最好的那一个时点疗效作为BOR。如果需要确认，时点疗效并不能直接用于BOR的确定。

一般情况下，现场研究人员只会提供受试者的时间点疗效，不会提供最佳总体疗效，BOR需要单独衍生。独立中心审查人员，除了提供时间点疗效外，可能会提供BOR，这种情况下，不需要单独衍生。通常，BOR的处理是在ADaM ADRS中进行。

1.3 确认 (Confirmation)

RECIST 1.1 的 4.6.1节，提到肿瘤疗效需要确认的考量：在疾病缓解 (CR+PR) 作为主要终点的非随机试验中，需要确认CR和PR，以确保疾病缓解不是测量误差的结果。除了CR和PR，原文中提及SD也需要确认。

一些研究可能基于试验本身的考虑，PD也需要确认，具体情况须参考Protocol与SAP的要求。这种情况下，一般也会说明疗效评估是基于 “Modified RECIST 1.1”。在RECIST 1.1原文中，PD是不需要确认的，如果发生PD，结合实际情况，可能会暂停既定的疗效观察，为受试者采用新的疗法。

在一些免疫疗法中，肿瘤可能会出现假性进展，直接按照RECIST 1.1标准判定为PD可能会错失后续比较好的疗效。这时会采用iRECIST标准，在满足一定条件下，会对PD进行跟踪确认。这篇文章的内容是基于RECIST 1.1的，iRECIST 标准后续再做介绍。

1.4 如何确认？

1.4.1 CR与PR的确认

CR与PR的确认，需要后续时间点疗效满足一定的标准，具体是需要达到一定的疗效与时间要求。（RECIST 1.1，4.4.2节）

疗效要求，后续时间点需要达到一定疗效水平，即：CR只能被后续的CR确认；PR可以被后续的CR、PR确认。时间要求，前后两个时间点的间隔通常要4周及以上。

1.4.2 SD的确认

SD的确认，虽然RECIST 1.1中描述的并不明确，但它也需要满足疗效与时间的要求。

疗效要求，疗效必须是SD及以上，即SD、PR、CR；时间要求，自研究开始后，时间点疗效必须满足一个最小时限，即必须经过一定时间之后，疗效才能被确认为SD。这个时间通常不少于6-8周，不过具体还是要看试验本身分析的要求。（RECIST 1.1，4.6.1节）

1.4.3 “PD的确认”

RECIST 1.1 并不要求对PD进行确认，可以这样理解，PD本身即可确认PD。如果试验要求PD需要确认，处理与CR、PR确认类似，这篇文章不再进行单独说明。

1.4.4 无法确认，则为NE

如果一个疗效不能被确认为CR、PR、SD、PD，那么其对应的BOR为NE。

1.4.5 确认结果的选择

CR和PR需要随后时点疗效进行确认，SD通过自身情况就可以进行确认，这就可能出现有两个确认疗效的情况。BOR的确认是寻找最优疗效的过程，如果时间点疗效同时可以确认为PR和SD，那么BOR会选择较优的那一个疗效——PR。

1.5 BOR确认的分类

在RECIST 1.1中，BOR的确认分为两类：

第一类：相邻时点疗效的确认；

第二类：非相邻时点疗效的确认。

1.5.1 相邻时点疗效的确认

原文提供了一张表格，用于描述相邻时间点疗效的确认（RECIST 1.1，4.4.3节）。这张表格比较简略，也有一些不足。表格默认两个相邻时间点疗效间隔是4周以上，并且也没有涵盖所有可能情况。

RECIST 1.1原文中的表格只是粗略的参考，在实际项目中，SAP中一般会有比较全面的情况描述，实际编程需要参考项目的分析说明。

以上表格描述了相邻两个时点疗效的确认情况，过程中可能会有多个确认结果，BOR会选取较优的那一个确认疗效。

对一个受试者来说，只会有一个最佳总体疗效，两时点疗效的确认结果可以称之为临时BOR (BOR_temp)，最后会综合所有时点的确认疗效，选取最优的那一个作为BOR。当前时点的BOR_temp，是结合当前时点与上一时点的确认疗效，选取较优的那一个结果。

对于基线后第一个时点疗效，因其之前无相邻疗效，所以只能从自身确认BOR_temp，参考前面表格T2为"No further evaluations"的情况。换句话说，对于第一个时点疗效，BOR_temp只能为SD、PD与NE，因为之前没有CR、PR供第一时点进行确认。

接下来，我会详细解说一遍RECIST原文表格中的所有确认情况，希望能够帮助读者更进一步理解相邻疗效BOR的确认。

第1种情况，T1时点疗效为CR，在满足4周后的间隔条件下，T2时点的CR可以确认T1时点的CR，在这种情况下，T2时点的BOR为CR。

第2种情况，T1时点为CR，4周后的T2时点为PR，这种情况可能是Data Issue，需要重新检查数据（受限于篇幅，具体缘由参考文末附录）。这一点脚注a描述得很详细：

如果在第一个时间点确实达到了CR，那么在随后的时间点出现的任何病变，甚至是与基线相关的符合PR标准的病变，都将使该病变在那个时间点出现PD（由于病变已经在CR后再次出现）。

最佳疗效取决于是否满足SD的最小时限。

然而，当随后的扫描显示小病变可能仍然存在，并且实际上患者在第一个时间点是PR，而不是CR时，有时可能会声称“CR”。在这种情况下，应将原始CR更改为PR，最佳疗效是PR。

具体解释：

T1时点实际上可能是PR，由于4周后的T2时点为PR，T2时点的PR可以确认T1时点的PR，BOR为PR。

T2时点实际上可能是PD，PD本身可以确认为PD；T1时点为CR，如果T1时点满足SD的最小时限，CR可以确认为SD；CR又不能被随后的PD确认，BOR为SD（SD>PD）。

T2时点实际上可能是PD，PD本身可以确认为PD；T1时点为CR，如果T1时点不满足SD的最小时限，CR只能确认为NE；CR又不能被随后的PD确认，BOR为PD（PD>NE）。

第3种情况，T1时点为CR，4周后的T2时点为SD。这种情况与第2种情况类似，可能是Data Issue，需要重新检查数据（受限于篇幅，具体缘由参考文末附录），原文描述不太严谨。

具体解释：

T1时点实际上可能是PR，T2时点为SD。如果T1或T2时点满足SD的最小时限，BOR为SD。

T1时点实际上可能是PR，T2时点为SD。如果T1或T2时点都满足SD的最小时限，BOR为NE。

T2时点实际上可能是PD，PD本身可以确认为PD；T1时点为CR，如果T1时点不满足SD的最小时限，CR只能确认为NE；CR又不能被随后的PD确认，BOR为PD（PD>NE）。

第4种情况，T1时点为CR，4周后的T2时点为PD，PD本身可以确认为PD。如果T1时点不满足SD的最小时限，CR只能确认为NE，则BOR为PD (PD>NE)；如果T1时点满足SD的最小时限，CR能确认为SD，则BOR为SD (SD>PD)。

第5种情况，T1时点为CR，4周后的T2时点为NE。如果T1时点不满足SD的最小时限，CR只能确认为NE，则BOR为NE；如果T1时点满足SD的最小时限，CR能确认为SD，则BOR为SD (SD>NE)

第6种情况，T1时点为PR，4周后的T2时点为CR，CR可以确认为PR。如果T1或T2时点满足SD的最小时限，则可以确认为SD，最后BOR为PR (PR>SD)；如果T1或T2时点不满足SD的最小时限，则可以确认为NE，最后BOR为PR (PR>NE)。

第7种情况，T1时点为PR，4周后的T2时点为PR。同第6种情况

第8种情况，T1时点为PR，4周后的T2时点为SD。原文描述不严谨。如果T1或T2时点满足SD的最小时限，BOR为SD；如果T1或T2时点不满足SD的最小时限，BOR为NE。

第9种情况，T1时点为PR，4周后的T2时点为PD。参考第1种情况的第2个解释。

第10种情况，T1时点为PR，4周后的T2时点为NE。如果T1时点满足SD的最小时限，则可以确认为SD，最后BOR为SD (SD>NE)；如果T1时点不满足SD的最小时限，则可以确认为NE，最后BOR为NE。

第11种情况，T1时点为NE，4周后的T2时点为NE，显然BOR为NE。

1.5.2 非相邻时点疗效的确认

关于非相邻时点疗效确认的描述，原文提及并不多，4.4.4节有这样的描述：

在需要确认缓解的试验中，重复的“NE”时间点评估可能会使最佳疗效的确认复杂化。试验分析计划必须解决，在确定缓解和进展时，如何处理缺失的数据/评估。例如，在大多数试验中，将具有时间点疗效PR-NE-PR的患者视为确认缓解是合理的。

一般情况下，中间夹杂的、不限数目的NE不影响CR和PR的确认。例如，以下情况，CR和PR都将得到确认：

CR-NE-CR

CR-NE-NE-CR

PR-NE-PR/CR

PR-NE-NE-PR/CR

原文附录三常见问题中，提到了PR-SD-PR确认的情况：

Q：患者靶病灶直径总和在周期2减少 32% (PR)，在周期4减少 28% (SD)，在周期6减少 33% (PR)。PR的确认是否必须发生在接下来的时点，或者这种情况是否是PR确认？

A: 肿瘤缩小徘徊在30%左右的情况并不少见。在这种情况下，从整个案例来看，大多数人会认为，PR 已经得到确认。如果在两个PR疗效之间有两到三个非PR的观察结果，最保守的方法就是考虑这种情况为SD。

虽然原文谈到PR-SD-PR这种情况可以确认PR，但最终还是以项目中明确的说明规定为准。

关于非相邻时点疗效的确认，还有一种类型：

PR-PR-PR/CR

CR-CR-CR

当连续两个PR，但第2个PR距第1个PR的间隔没有超过28天，这种情况下不能确认PR。但是如果第3个疗效为PR或CR，这时候一些项目会规定第一个PR会得到第3个PR的确认。

CR的逻辑同理，具体情况以项目要求为准。

2. 肿瘤BOR确认的练习

我自己Dummy了十几个例子，可供读者进行BOR确认的练习。

练习分为两块，第一个是只考虑相邻疗效时点情况下BOR的确认（ADRS_1），第二个是同时考虑相邻时点以及非相邻时点疗效的确认（ADRS_2）。练习的答案在ADRS_1_AN与ADRS_2_AN页中，如果对答案存疑可参考BOR_PER_RECIST_1.1的内容。

在能够非常熟练地人工判定BOR后，读者可以自行将RawData RS导入SAS中，利用程序实现BOR的确认，并比较程序输出结果与人工判定结果是否一致。

接下来，演示一下如何进行练习。

2.1 相邻时点疗效的确认

ADRS_1页的左上角有相关确认要求，其中最重要的两点是，1）SD的最小时限为35；2）CR与PR确认时，后续时点的时间间隔必须≥28天。

这里需要说明，关于与C1D1的间隔，练习使用的是ADY，也就是T1-RFSDTC+1的取值。不同项目要求可能不同，有的使用T1-RFSTDTC，有的使用基线最晚的TR检测值作为被减数，具体要看项目要求。两相邻时点确认的最小时间间隔，也要看具体项目要求。

受试者001

基线后T1时点为PR，ADY=38超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD。由于T1时点无相邻时点疗效，BOR_temp为SD。

T2时点为PR，ADY=85超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；T2-T1=47≥28， T2时点的PR可以确认T1时点的PR，BOR_temp为PR；最后BOR_temp取较优的疗效——PR。

T3时点为SD，ADY=123超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；T2时点为PR，ADY=85超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；T3时点SD不能确认T2时点PR，最后BOR_temp为SD。

T4时点为PD，直接确认BOR_temp为PD；T3时点为SD，ADY=123超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；最终，BOR_temp为SD。

在获取到每个时点的BOR_temp值后，最优的那一个疗效就是受试者的BOR，即PR。对于受试者来讲，只会有一条最佳总体疗效记录。但是，不同公司对BOR的处理可能不同。我公司当前做法是会为每个时点做一条BOR记录，即截至当前时点的最佳总体疗效。

以受试者001为例，截止到T1时点，BOR为SD；截止到T2时点，BOR为PR；截止到T3时点，BOR为PR；截止到T4时点，BOR为PR。

受试者012

基线后T1时点为CR，ADY=30没有超过SD最小时限，无法确认BOR_temp为SD，BOR_temp为NE。由于T1时点无相邻时点疗效，BOR_temp为NE。

基线后T2时点为CR，ADY=56超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；由于T2-T1=26<28，T2时点的CR不能确认T1时点的CR；最后，BOR_temp为SD。

基线后T3时点为CR，ADY=83超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；由于T3-T2=27<28，T3时点的CR不能确认T2时点的CR；最后，BOR_temp为SD。

基线后T4时点为CR，ADY=110超过SD最小时限，可以确认BOR_temp为SD；由于T4-T3=27<28，T4时点的CR不能确认T3时点的CR；最后，BOR_temp为SD。

最后，各时点BOR如下：

2.2 相邻时点以及非相邻时点疗效的确认

在考虑非相邻时点疗效确认的情况下，BOR的确认就会复杂一些。非相邻时点疗效的规则，在顶部右侧有说明。练习中，两PR疗效间出现不限量NE与SD，认为第一个PR得到确认。在3个连续CR的情况下，如果T2-T1<28，但T3-T1≥28，规定第3个CR可以确认第一个CR。PR情况，同理。

练习2中的BOR_temp1列代表相邻时点疗效确认的情况，BOR_temp2列代表非相邻疗效确认为CR的情况，BOR_temp3列代表非相邻疗效确认为PR的情况。BOR_temp列会取前3列中最优的疗效。

受试者006

T4时点与T2时点相距39+31=70>28，所有T4时点PR可以确认T2时点PR，这时T4时点的BOR_temp3为PR、BOR_temp为PR。

具体结果如下：

受试者007

T4时点与T1时点相距165-38=127>28，所有T4时点CR可以确认T1时点CR，这时T4时点的BOR_temp2为CR、BOR_temp为CR。

具体结果如下：

3. SAS程序实现

这里提供一下我SAS处理BOR确认的程序，程序基于相邻时点疗效与非相邻时点疗效的确认分为两部分。非相邻时点疗效的确认，包含CR与PR的确认。

相邻时点疗效的确认，需要遍历项目中所有可能的情况组合，如1.5.1节图2。非相邻时点疗效的确认，主要考虑首次CR或PR的时点如何Retain以及时间连续性的判断。

程序输出结果可以与人工判定结果相互验证。

程序细节不再介绍，若有疑问，欢迎留言讨论：

***1. Get Data from RS;
proc import datafile = "E:\999_test\Examples_BOR_Confirmation v1.1.xlsx"
    out = rs dbms = xlsx replace;
    sheet = "RS";
    getnames = yes;
run;



***2. Derive BOR_temp;

**2.1 Create format for response;
proc format;
    value resp
        1 = "CR"
        2 = "PR"
        3 = "SD"
        4 = "PD"
        5 = "NE"
        . = " "
    ;

    invalue respn
        "CR" = 1
        "PR" = 2
        "SD" = 3
        "PD" = 4
        "NE" = 5
    ;
run;


**2.2 Variables for analysis;
data adrs1;
    set rs;
    length paramcd $8;
    paramcd = rstestcd;
    visitnum = time_point;
    ady = rsdy;
    avalc = rsstresc;
    aval = input (avalc, respn.);

    proc sort;
        by usubjid ady;
run;


**2.3 Neighboring & Non-neighboring response confirmation;
data adrs;
    set adrs1;
    by usubjid;

    *Pre RESP;
    avalc_lag = lag(avalc);
    aval_lag = lag(aval);
    ady_lag = lag(ady);

    retain ady_cr ord_cr ady_pr ord_pr born;

    *For first record;
    if first.usubjid then do;

        *No lag record for first record;
        call missing(avalc_lag, aval_lag, ady_lag);

        *First bor_temp;
        if avalc in ("CR" "PR" "SD") then do;
            if ady>=35 then born_temp1=3;
            else born_temp1 = 5;
        end;
        else if avalc = "PD" then born_temp1 = 4;
        else if avalc = "NE" then born_temp1= 5;

        *Get bor for first record;
        born = born_temp1;

        *First CR ady and ord for comfirmation continuity ;
        if aval = 1 then do;
            ady_cr = ady;
            ord_cr = 1;
        end;
        else do;
            ady_cr = .;
            ord_cr = .;
        end;

        *First PR ady and ord for comfirmation continuity ;
        if aval = 2 then do;
            ady_pr = ady;
            ord_pr = 1;
        end;
        else do;
            ady_pr = .;
            ord_pr = .;
        end;
    end;

    *For non-first records;
    else do;

        *For Non-neighboring CR confirmation (ignore NE, CR);
        if avalc not in ("NE" "CR") then do;
            ady_cr = .;
            ord_cr = .;
        end;
        else if ady_cr ne . then ord_cr = ord_cr + 1;

        if avalc = "CR"  and ady_cr = . then do;
            ady_cr = ady;
            ord_cr = 1;
        end;

        if avalc = "CR" and ady_cr ne . then do;
            if ady -ady_cr >=28 and ord_cr >2 then born_temp2 = 1;  /*ord_cr >2 --> Non-neighboring*/
        end;

        *For Non-neighboring  PR confirmation (ignore NE, SD, PR, CR);
        if avalc not in ("SD" "NE" "PR" "CR") then do;
            ady_pr = .;
            ord_pr = .;
        end;
        else if ady_pr ne . then ord_pr = ord_pr + 1;

        if avalc = "PR" and ady_pr = . then do;
            ady_pr = ady;
            ord_pr = 1;
        end;

        if avalc in ("CR" "PR") and ady_pr ne . then do;
            if ady - ady_pr >=28 and ord_pr >2 then born_temp3 = 2; /*ord_pr >2 --> Non-neighboring*/
        end;

        *avalc_lag="CR";
        if avalc_lag="CR" and ady_lag>=35 then do;

            if avalc="CR" then do;
                if ady-ady_lag>=28 then born_temp1 = 1;
                else born_temp1 = 3;
            end;

            else if avalc in ("PR" "SD") then do;
                born_temp1 = 0;
                put "War" "ning: need to query data";
            end;

            else if avalc in ("PD" "NE" "") then born_temp1 = 3;
        end;

        else if avalc_lag="CR" and ady_lag<35 then do;

            if avalc="CR" then do;
                if ady-ady_lag>=28 then born_temp1=1;
                else if ady-ady_lag<28 and ady>=35 then born_temp1=3;
                else if ady-ady_lag<28 and ady<35 then born_temp1=5; 
            end;

            else if avalc in ("PR" "SD") then do;
                born_temp1 = 0;
                put "War" "ning: need to query data";
            end;

            else if avalc = "PD" then born_temp1=4;

            else if avalc in ("NE" "") then born_temp1=5;
        end;

        *avalc_lag="PR";
        if avalc_lag="PR" and ady_lag>=35 then do;
            if avalc in ("CR" "PR") then do;
                if ady-ady_lag>=28 then born_temp1 = 2;
                else born_temp1 = 3;
            end;

            else if avalc in ("SD" "PD" "NE" "") then born_temp1 = 3;
        end;

        if avalc_lag="PR" and ady_lag<35 then do;
            if avalc in ("CR" "PR") then do;
                if ady-ady_lag>=28 then born_temp1=2;
                else if ady-ady_lag<28 and ady>=35 then born_temp1=3;
                else if ady-ady_lag<28 and ady<35 then born_temp1=5; 
            end;

            else if avalc="SD" then do;
                if ady>=35 then born_temp1=3;
                else born_temp1 = 5;
            end;

            else if avalc = "PD" then born_temp1=4;

            else if avalc in ("NE" "") then born_temp1=5;
        end;

        *avalc_lag="SD";
        if avalc_lag="SD" and ady_lag>=35 then born_temp1=3;

        if avalc_lag="SD" and ady_lag<35 then do;
            if avalc in ("CR" "PR" "SD") then do;
                if ady>=35 then born_temp1 = 3;
                else born_temp1 = 5;
            end;

            else if avalc = "PD" then born_temp1=4;

            else if avalc in ("NE" "") then born_temp1=5;
        end;

        *avalc_lag="PD";
        if avalc_lag="PD" then born_temp1 = 4;

        *avalc_lag="NE";
        if avalc_lag = "NE" then do;
            if avalc in ("CR" "PR" "SD") then do;
                if ady>=35 then born_temp1 = 3;
                else born_temp1 = 5;
            end;

            else if avalc = "PD" then born_temp1=4;

            else if avalc in ("NE" "") then born_temp1=5;
        end;
    end;

    *born for or non-first records;
    if born > min(born_temp1, born_temp2, born_temp3) then born = min(born_temp1, born_temp2, born_temp3);

    bor_temp1 = put(born_temp1, resp.);
    bor_temp2 = put(born_temp2, resp.);
    bor_temp3 = put(born_temp3, resp.);
    bor = put(born, resp.);

    keep usubjid paramcd visitnum born_temp1 bor_temp1 born_temp2 bor_temp2 born_temp3 bor_temp3 born bor aval avalc ady ord_cr ord_pr;
run;

附录

关于T1时间点疗效为CR，T2时间点疗效为PR或SD时，Data Issue情况说明。RECIST 1.1原文中，对于T1时点为CR、T2时点为PR的情况，有脚注进行说明。不止CR-PR情况需要说明，CR-SD情况也是需要解释说明，这里我结合时间点疗效的判定详细解释一下Data Issue的缘由。

脚注a：

如果在第一个时间点确实达到了CR，那么在随后的时间点出现的任何病变，甚至是与基线相关的符合PR标准的病变，都将使该病变在那个时间点出现PD（由于病变已经在CR后再次出现）。

最佳疗效取决于是否满足SD的最小时限。

然而，当随后的扫描显示小病变可能仍然存在，并且实际上患者在第一个时间点是PR，而不是CR时，有时可能会声称“CR”。在这种情况下，应将原始CR更改为PR，最佳疗效是PR。

脚注a的理解需要结合RECIST原文中时间点疗效的判定：

CR-PR情况

如果T1时间点疗效为CR，那么只能是靶病灶评估为CR、非靶病灶评估为CR、没有新病灶的出现，即病灶全部消失。而T2时间点为PR，对应3种可能的情况。

第一种情况，靶病灶评估为CR，非靶病灶评估为Non-CR/non-PD，无新病灶出现。但是，T1时点非靶病灶评估为CR，说明非靶病灶全部消失；T2时点非靶病灶评估为Non-CR/non-PD，即非靶病灶没有全部消失。于是，T2与T1相比，出现了新病灶。评估出现矛盾。

第二种情况，靶病灶评估为CR，非靶病灶评估为Not evaluated，无新病灶出现。这种情况可能出现。

第三种情况，靶病灶评估为PR，非靶病灶评估为Non-PD or not all evaluated，无新病灶出现。同第一种情况，T1时点靶病灶评估为CR，说明靶病灶全部消失；T2时点靶病灶评估为PR，说明靶病灶没有全部消失。于是，T2与T1相比，出现了新病灶。评估出现矛盾。

CR-SD情况

如果T1时间点疗效为CR，那么只能是靶病灶评估为CR、非靶病灶评估为CR、没有新病灶的出现，即病灶全部消失。而T2时间点为SD，对应1种可能的情况。

靶病灶评估为SD，非靶病灶为Non-PD or not all evaluated，无新病灶出现。T1时点被病灶评估为CR，T2时点靶病灶评估为SD，T2与T1相比，出现了新病灶。评估出现矛盾。

这就是通常CR-PR/SD出现后，需要Query Data的原因。

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