A Hypoxia-Induced Vascular Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Development of Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis
Seo-Hyun Choi, Zhen-Yu Hong, Jae-Kyung Nam
我们观察到在RIPF的早期阶段，照射小鼠肺组织可诱导胶原沉积（尤其是在血管周围）。这种沉积随后在整个受照组织中变得明显。伴随着胶原沉积，血管内皮-间质转化（EndMT）在RIPF早期开始出现，这实际上发生在实质性纤维化阶段肺泡上皮（AE）II细胞出现EMT过程之前。在进行EndMT的同时，受照肺组织中检测到EC细胞特异性缺氧损伤。在人肺动脉内皮细胞（HPAEC）中，辐射通过激活TGFb-R1/Smad信号而诱导的EndMT依赖于HIF1a的表达。新型HIF1a抑制剂2-ME通过下调HIF1a依赖的Smad信号，抑制辐射诱导的EndMT。在体内，2-ME能够抑制EndMT，并减少与RIPF相关的胶原沉积。此外，在人类RIPF组织中也观察到HIF1a相关的EndMT。本研究证明了EndMT发生在RIPF的发育过程中，并且可以通过调节EC细胞特异性缺氧损伤来有效抑制EndMT。
20Gy，50Gy照射，Acta2和CD31共定位在1月后明显增加，9个月、4个月后达到峰值；90Gy，共定位在1天后明显增加，5天后达到峰值。EMT主要是AT2细胞，发生在实质纤维化阶段，大约在20Gy照射后9到12个月，而EC细胞系在10Gy照射2天后就能分泌Tgfβ。在实质纤维化之前，EC细胞中出现特异性缺氧症状。缺氧诱导EC细胞系，出现Hif1a上调，CD31下调，Acta2上调，这提示，辐射引起的缺氧引起了EndMT，这可能是通过HIF1a介导的TGFb-R1/Smad信号通路的激活而实现的。加入HIF1a抑制剂抑制了辐射引起的EndMT过程。
EndMT也可能作为博莱霉素诱导的肺纤维化中成纤维细胞的来源（Hashimoto et al., 2010）
Hashimoto, N., Phan, S. H., Imaizumi, K., Matsuo, M., Nakashima, H., Kawabe, T., ... & Hasegawa, Y. (2010). Endothelial–mesenchymal transition in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. American journal of respiratory cell and molecular biology, 43(2), 161-172.
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