针对肺癌的免疫疗法，如抗PD-1和抗PD-L1药物，已经在一线治疗中产生了显著影响。但并不是所有患者都能够从中受益，尤其是PD-L1表达较低或阴性的肿瘤。为了克服这个问题，研究人员想到了一个新的方法，就是将免疫疗法和化疗一起使用，看看是否能够提高疗效。
这项研究探索了将替西木单抗（抗CTLA-4药物）与度伐利尤单抗（抗PD-L1药物）和化疗联合使用的效果，其结果有望在EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中提供新的治疗策略。
研究方法
研究共纳入997名晚期非小细胞肺癌患者，他们的特定基因EGFR/ALK是正常的。大约28.8％的患者的PD-L1阳性细胞占50％以上，49.6％的患者是IVB期，36.9％的患者是鳞状细胞组织学类型。患者按1:1:1的比例被随机分为三组，接受不同的治疗。
第一组：替西木单抗+度伐利尤单抗+铂类化疗药物，共进行最多四个21天的疗程，然后每4周注射一次度伐利尤单抗直至疾病进展，还会额外注射一次替西木单抗；
第二组：度伐利尤单抗+化疗，也是进行最多四个21天的疗程，然后每4周注射一次度伐利尤单抗直至疾病进展；
第三组：化疗，进行最多六个21天的疗程（可选择在化疗后继续使用培美曲塞进行维持治疗，所有组别都有这个选择）。
研究结果
从无进展生存期来看，第一组和第二组都显著优于第三组，两组患者疾病进展的风险比第三组患者分别降低28%和26%，三个组的中位无进展生存时间分别为6.2个月、5.5个月与4.8个月，12个月无进展生存率分别为26.6%、24.4%和13.1%。
从总生存时间来看，第一组显著优于第三组，第二组的总生存时间趋势优于第三组，但是在统计学上不显著。中位总生存时间分别为14.0个月、13.3个月和11.7个月，24个月总生存率分别为32.9%、29.6%和22.1%。在非鳞状（而不是鳞状）组织学亚组中，无进展生存率和总生存率改善似乎更为显著。
从客观缓解率来看，三组分别为46.3%、48.5%和33.4%，明确的客观缓解率分别为38.8%、41.5%和24.4%。在经确认的响应者中，三组治疗效果持续时间分别为9.5个月、7.0个月和5.1个月。
安全性方面，在使用联合治疗方案时，大部分患者出现了与治疗相关的不良事件，其中免疫相关的不良事件比例较高。这些不良事件的严重程度多数为轻度至中度，但在少数患者中也出现了严重的不良事件。治疗相关的死亡发生率较低，在联合免疫疗法和化疗的患者中也有个别病例。
总 结
总的来说，使用首次治疗方案中的度伐利尤单抗 + 化疗相对于仅使用化疗的患者，明显地改善了无进展生存期，但在总生存期方面的改善趋势没有达到统计学显著性。与此同时，首次治疗方案中的替西木单抗+度伐利尤单抗和铂类化疗在无进展生存期和总生存期方面都明显且有临床意义地优于仅使用化疗，并导致了更高的整体响应率和更长的持续响应时间。且这两个方案在治疗后的12个月无进展生存期和24个月总生存期方面，都表现出较高的生存率。
针对PD-L1的表达情况，在PD-L1阳性的肺癌患者中，使用替西木单抗+度伐利尤单抗和铂类化疗或度伐利尤单抗 + 化疗这两种实验性方案相对于只使用化疗，都可以提供更好的生存效果，尤其是在PD-L1阳性程度较高的患者中。值得注意的是，那些PD-L1阳性程度较低的患者，特别是在临床实际应用中，往往也可以从使用替西木单抗与度伐利尤单抗以及化疗的联合治疗中获益，这与免疫反应中CTLA-4和PD-(L)1检查点的作用有关。这一发现对于那些对抗PD-(L)1治疗初期表现出抵抗性的PD-L1低表达或阴性的肺癌患者具有特殊的临床意义。
参考文献：
Johnson M L, Cho B C, Luft A, et al. Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non–small-cell lung cancer: the phase III POSEIDON study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(6): 1213.
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