说到 ALK (间变性淋巴瘤激酶, Anaplastic Llymphoma Kinase) ，我们第一反应是什么？ 没错，是癌症，Alk基因在不同类型的癌症中经常发生突变，在致癌驱动因素中有着相当重要的地位，但是 ALK 其他方面我们还知之甚少，这篇新的报道揭开了 ALK 鲜为人知的一面。
大多关于体重增加敏感性的研究都集中在肥胖易感遗传研究上，而奥地利 IMBA 研究所 Josef M. Penninger 和瑞士 Nestle 研究所 Nele Gheldof 的团队选择了反其道而行。
首先，研究人员对 Estonian 生物库中的新陈代谢健康的人群 (20-44 岁) 进行了全基因组关联分析 (Genome-Wide Association Study, GWAS)，通过 BMI 指数分组，对比瘦子和正常体重控制组数据，找到了一些和瘦相关的基因位点，意外的发现其中一个变异位于Alk基因的第一个内含子上。
Estonian 人群 GWAS 分析
然后利用果蝇对候选基因进行优选排序，用 RNAi 介导的敲降对 5 个候选位点附近的 ~1Mb 内的 38 个基因敲降，并评估对果蝇全身甘油三酯水平的影响。多次重复试验证实了正常和高糖饮食中，Alk 的敲降会导致甘油三酯水平的降低。
Alk敲降的果蝇中正常饮食 (左) 和高糖饮食 (右) 甘油三酯水平均降低
最后，研究人员在小鼠中进行验证。Alk敲除小鼠在运动、协调和平衡、痛觉、外表、生育能力、组织形态、血液成分、血清化学上对比控制组没有显著差异，Alk缺陷小鼠的皮下脂质积累减少，以同样条件喂养数周，Alk 缺陷小鼠表现出体瘦的表型，且脂联素水平升高，葡萄糖稳态改善，但食物摄入量和活动量没有变化。不仅如此，Alk 缺陷小鼠还表现出对饮食和瘦素突变诱导的肥胖的抵抗性。
用标准食物喂养的Alk基因敲除小鼠表现出体瘦特征
为了进一步了解 ALK 介导的体重控制，研究人员检测了小鼠组织中ALKmRNA 的表达，并观察到小脑、皮质、尤其是中枢神经系统的下丘脑中ALKmRNA 的高水平表达。经过多重验证，发现 ALK 在中枢神经系统中起着控制体重和体重增加的作用。
作者认为，Alk 基因作为 "瘦子" 基因需要进一步研究，靶向 ALK 可能利于对抗肥胖。目前 ALK 抑制剂在癌症研究方向已经取得不错的成果，然而作为胰岛素受体亚群的一员，ALK 的功能研究还较少，该研究的发现也说明了 ALK 的抑制在癌症外其他方面治疗也极具潜力。
原文链接:Michael Orthofer, et al. Identification of ALK in Thinness. Cell. 2020 May 13;S0092-8674(20)30497-9
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