2022-09-23

Mol Cancer 丨 缺氧驱动巨噬细胞分化和与肿瘤的交互

原创 珍奇 图灵基因 2022-09-23 10:10 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：41.444

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

本综述收集了近年来有关肿瘤缺氧最新研究数据，并为开发减少缺氧影响的新治疗策略提供见解。

缺氧（hypoxia）是多种实体瘤的生理特征之一，也是癌症恶变的一个关键驱动因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞，对肿瘤的发展和免疫治疗有重要影响。TAM大量聚集在缺氧的肿瘤区域，TAM与缺氧环境的共同作用会诱导出有利于肿瘤生长的巨噬细胞表型。缺氧不仅直接影响巨噬细胞的分化，而且还通过改变肿瘤细胞和巨噬细胞之间的交流而产生间接影响。2022年9月8日，中国医科大学药学院魏敏杰课题组于《Molecular Cancer》杂志上发表了一篇名为“The hypoxia-driven crosstalk between tumor and tumor-associated macrophages: mechanisms and clinical treatment strategies”的综述，本文详细介绍了肿瘤缺氧的病理生理学特征及其感知氧气的机制，总结了TAMs和肿瘤细胞之间的相互作用，并分析了相关临床策略。

缺氧是实体瘤的一个突出特征，是导致患者病情发展和治疗效果不佳的一个常见原因。大多数临床前研究都是在常氧而非生理性缺氧的情况下收集和处理肿瘤组织，这导致了临床治疗的失败，尽管临床前结果很有希望。低氧有助于癌症的各种关键方面，包括基因组不稳定、自噬、代谢重构、血管生成、迁移、浸润、细胞外基质重塑、上皮间质转化（EMT）、干细胞维持、免疫规避和治疗抵抗。此外，在应对缺氧压力时，细胞间的交流变得更加频繁和复杂。因此，缺氧已成为恶性肿瘤治疗中严峻问题之一。

越来越多的证据支持TME在癌症发展过程中的重要作用。复杂的TME是由各种细胞组成的，包括基质细胞和免疫细胞。在癌症组织内，巨噬细胞可以被称为TAMs，它们参与了肿瘤发生的各个环节。M1类巨噬细胞具有抑制肿瘤的特性，而M2类巨噬细胞具有促进肿瘤的特性。因此，TAMs是肿瘤免疫和免疫治疗的重要调节器。M2表型的TAMs与肿瘤内缺氧环境共同驱动肿瘤的侵袭性，并严重限制了免疫疗法的疗效。因此，为了更好地理解TAMs在肿瘤进展中的功能作用，应考虑到缺氧的影响。

众所周知，TAMs和肿瘤细胞之间的串扰在推动癌症进展中起着根本性的作用。特别是在缺氧的TME中，癌细胞与TAMs的相互作用在肿瘤发生中起着重要作用，可能是癌症的一个新的治疗目标。根据最新的单细胞RNA-Seq数据，缺氧是影响细胞交流的最重要因素。因此，为了确定新的治疗目标，迫切需要对低氧介导的TAMs和肿瘤细胞之间相互作用的复杂机制有一个全面的了解。

低氧的肿瘤微环境

大多数实体瘤和正常组织一样，除了常规的氧气和营养供应外，还需要有效清除产生的细胞代谢废物。由于肿瘤细胞的快速增殖，肿瘤周围的宿主血管无法满足肿瘤的上述需求。为了补偿，肿瘤会产生自己的血管。但由于肿瘤新血管的结构和功能都不处于正常状态，从而使恶劣的肿瘤微环境呈现出灌注不良、氧气不足、营养匮乏、pH值低和间质压力升高的特点。肿瘤组织在不同的氧含量方面有三个区域：常氧区（附近有功能性血管），缺氧区（离功能性血管100微米），和坏死区（离功能性血管150微米）。

低氧肿瘤区域的氧含量随着肿瘤的发展而动态变化，因此了解细胞主导氧调节的分子机制对癌症治疗具有重要意义。研究发现，细胞对缺氧的反应是由缺氧诱导因子（HIF）依赖的途径和组蛋白赖氨酸脱甲基酶（KDMs）介导的。KDMs是依赖氧的酶，可以调节组蛋白甲基化，是HIF之外的新型氧传感器。某些组蛋白脱乙基酶，如KDM6A和KDM5A，直接感知氧气，通过控制染色质结构调节基因表达。例如，缺氧诱导的KDM6A失活导致活塞-3赖氨酸-27三甲基化（H3K27me3）的持续存在，最终阻碍了细胞分化。

低氧驱动的肿瘤细胞和TAMs之间的串扰

细胞外囊泡、细胞因子、生长因子和蛋白质介导TME内细胞间的相互作用，以满足肿瘤细胞的生长需求。这些介质的表达和释放受到缺氧的极大影响。因此，全面了解参与缺氧诱导的巨噬细胞-癌细胞相互作用的介质和途径应有助于寻找准确的生物标志物和治疗目标。

临床研究中用于治疗癌症的HIF-1α/2α抑制剂

如前所述，缺氧不仅影响肿瘤细胞和巨噬细胞的生物学功能，还影响它们之间的交流，引发一系列的信号途径来支持肿瘤的生存。HIF-1α/2α的激活是巨噬细胞-癌细胞相互作用的主要启动因素之一。因此，抑制HIF-1α/2α的激活可以为肿瘤治疗方法开辟新的可能性。

缺氧是影响肿瘤细胞和TMAs之间交流的一个关键因素。低氧通过大量的多功能外泌体、细胞因子、生长因子、细胞碎片、代谢产物以及细胞表面的各种配体和受体影响TAMs和肿瘤细胞之间的串扰。低氧诱导的肿瘤细胞和TAMs之间的相互作用促进了肿瘤的增殖、迁移、侵袭、血管生成、抗药性、EMT和癌症干细胞的自我更新。此外，缺氧还能促进巨噬细胞的吞噬作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此，缺氧是一把双刃剑，是抗肿瘤治疗中一个不可忽视的因素，这需要进一步的研究来评估证据。

教授介绍：

魏敏杰，中国医科大学药学院院长、药理学教研室主任。国家二级教授，博士研究生导师，美国芝加哥大学博士后，英国女王大学荣誉教授。曾获获评国家中组部“万人计划”领军人才，国家教学名师、国务院特殊津贴、辽宁省优秀专家等多个荣誉称号。其研究方向包括：①肿瘤免疫细胞治疗与原创性抗肿瘤新药研发与机制研究；②老年痴呆发病机制研究及多靶点新药研发与机制研究；③精准检测新技术建立与新产品研发；④基于食药同源科学组方的功效食品研发与产业化。

参考文献：

Bai, R., Li, Y., Jian, L. et al. The hypoxia-driven crosstalk between tumor and tumor-associated macrophages: mechanisms and clinical treatment strategies. Mol Cancer 21, 177 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01645-2