2022-06-23

Can Disc | 分解肿瘤细胞表面PD-L1抑制耐药

图灵基因 图灵基因 2022-06-23 09:04 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

PD-L1是一种蛋白质，可以作为一种“刹车”来控制免疫反应。癌细胞防御肿瘤杀伤性免疫细胞的一种方法是在其细胞表面加载PD-L1。现在，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的一个研究小组报告说，他们已经确定了一种分解肿瘤细胞表面PD-L1的策略，使肿瘤更容易受到免疫攻击。他们的方法与其他现有疗法相结合，可以通过抑制耐药性来改善对转移性黑色素瘤和其他癌症的治疗反应。

他们的研究结果发表在《Cancer Discovery》杂志上的一篇题为“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”的论文中，由加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院医学及分子和医学药理学教授Roger S. Lo医学博士领导。

研究人员写道：“黑色素瘤中的MAPK抑制剂（MAPKi）疗法会导致肿瘤表面PD-L1/2的积聚，这可能会逃避抗肿瘤免疫并加速获得性耐药性。在这里，我们发现E3连接酶ITCH结合、泛素化并下调MAPKi处理的人类黑色素瘤细胞中的肿瘤表面PD-L1/L2，从而促进T细胞活化。”

Lo和他的实验室团队首先发现肿瘤细胞表面的PD-L1被一种名为ITCH的蛋白质破坏或降解。

通过利用美国国立卫生研究院图书馆，研究人员发现并部署了一种小分子，他们认为它是一种ITCH激活剂。

通过激活ITCH，这种小分子会降解肿瘤细胞表面的PD-L1。当与现有疗法一起使用时，小分子可抑制动物模型中黑色素瘤的复发。

减少PD-L1的积累为肿瘤杀伤T细胞发挥作用扫清了道路。“一旦ITCH被激活，它现在就能够降解或破坏肿瘤表面的PD-L1。”Lo解释说，“一旦PD-L1被降解，就会有更多的T细胞活跃起来，以帮助治疗更好地发挥作用。”

针对转移性皮肤黑色素瘤患者的MAPK通路治疗具有较高的反应率。然而，这种疾病通常会在一个称为获得性耐药性的过程中复发。

“在我们小组之前的研究中，我们发现用MAPK靶向疗法治疗的黑色素瘤细胞在其细胞表面积累了PD-L1。”Lo实验室的博士后研究员Zhentao Yang博士说，“因此，我们假设，如果我们发现正常工作是降解细胞表面PD-L1的蛋白质，那么我们就有了如何降低MAPK靶向治疗癌症中PD-L1蛋白水平的第一条线索。”

杨教授与加州大学洛杉矶分校另一个由David Geffen医学院生物化学教授James Wohlschlegel博士领导的团队合作，将ITCH确定为与表面PD-L1结合的蛋白质，并对其进行生化标记以供肿瘤细胞降解。

“我们很高兴能进一步找到这一知识的潜在途径来帮助癌症患者。识别一种能激活ITCH的小分子成为当务之急。”加入分子和医学药理学系的Lo实验室的一年级博士生Yan Wang补充道。

Lo说，PD-L1“被认为是一种普遍的肿瘤逃避机制。”因此，一种降解PD-L1的疗法可能在免疫肿瘤学领域有着广泛的应用。他指出，MAPK通路是最失调的癌症通路之一，尤其是在黑色素瘤和胰腺癌等侵袭性癌症中。“这项研究提高了我们对如何将突变和免疫靶向治疗结合起来治疗癌症患者的认识。”