前沿信息｜2017年诺贝尔生理学或医学奖

前沿信息｜2017年诺贝尔生理学或医学奖

2017年10月2日下午5点34分。2017年诺贝尔生理学或医学奖授予了霍尔（Jeffrey C. Hall）、罗斯巴什（Michael Rosbash）和杨（Michael W. Young），以表彰他们在昼夜节律（circadian rhythm）分子机制方面的发现。

今年诺贝尔生理学或医学奖回归纯基础，这是继前几年神经定位细胞后的又一次。该项研究的基本思路最初以果蝇（催生多位诺贝尔奖）为材料，利用突变体筛选的策略鉴定出与昼夜节律相关的基因，第二步将基因克隆并推测出蛋白，接下来探索这些蛋白作用机制，然后研究高等动物调控机制（依据保守型），最后还要探索这一机制是否与疾病发生相关，以期望能找到药物或干预措施。

三位科学家就是在80年代的做出了开拓性贡献而分享这一荣誉，当然他们成功来源于三个方面，第一是果蝇，简单易操作；第二是本泽尔（Seymour Benzer，分子生物学领域应该对这位大牛耳闻能详，顺反子概念的提出者，果蝇神经生物学先驱，当然也是这项研究不折不扣的先驱）；第三是分子遗传学手段，大量可利用果蝇突变体从而将复杂问题简单化，最终将一个困扰科学多年的重大问题用几个基因简简单单的就搞定了。

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Jeffrey C. Hall。杰弗里·霍尔，美国遗传学家、美国人文与科学学院院士。1971年获西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，1974年成为布兰代斯大学教员。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984年他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。他们还揭示出该基因锁编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化。

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Michael Rosbash迈克尔·罗斯巴什，1944年于美国密苏里州堪萨斯市出生，美国国家科学院院士，现为美国布兰戴斯大学生物学教授暨霍华德休斯医学研究所研究员。

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Michael W. Young迈克尔·w·杨生于1949年。30年致力于研究果蝇睡眠和清醒的基因控制模式。在洛克菲勒大学期间，他的实验室通过识别关键基因与测定负责昼夜节律生物钟的作用机制，在时间生物学领域做出了重大贡献。他阐明了节律功能基因，这是果蝇实现睡眠周期控制的基础。他的实验室也最早发现timeless 和doubletime基因，这些基因也是昼夜节律必需的蛋白质。

地球生命适应地球自传。我们早就知道生物，包括人类有一个内部生物钟，生物钟能帮助生物预测和适应外界节奏规律。但这个时钟具体如何工作呢? Jeffrey C. Hall,MichaelRosbash和Michael W. Young对这种生物钟的内部运作机制进行了研究。

他们的发现能解释植物、动物和人类适应各自生物节律，从而可以让这些生物自身与地球自转保持同步。利用果蝇作为模式生物，今年诺贝尔奖得主分离出一个能控制日常生物节律的基因。他们发现这种基因编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞中增加，白天则减少。

随后他们发现了其他控制这种生物钟过程的蛋白质成员，这些成员类似于管理细胞内部维持生物节律时钟的发条。我们现在认识到，同样工作方式的生物钟功能也在人类等多细胞生物中发挥作用。

在不同阶段，生物钟帮助调整身体的生理学功能，时钟调节行为、激素水平、睡眠、体温和代谢等关键功能，影响我们的幸福感，当外部环境和内部生物钟临时出现不匹配，就可以出现相应紊乱，比较典型的就是当我们穿越多个时区经验“时差”的感觉。也有迹象表明，当我们的生活方式和身体内的生物钟出现慢性失调时也会增加许多疾病的风险。                           

什么是昼夜节律？

说到生命体的昼夜节律或许还有些陌生，但说起它的另一个名称——“生物钟”，估计很多人都知道。由于不停的自转和围绕太阳公转，地球上的昼夜交替很有规律。为了适应地球的这种“节奏”，地球上的生命纷纷进化出了“生物钟”来控制自身系统的生理功能与之同步。

早在18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan在研究含羞草的时候，发现在白天这种植物的叶子会向着太阳打开，黄昏时关闭。他很好奇，如果这种植物一直处于黑暗中，会发生什么？结果他发现，就算没有阳光，含羞草的叶子也会继续遵循正常的节奏，该打开的时候打开，该关闭的时候关闭。植物们似乎有自己的“生物钟”。而随后其他研究人员发现，不仅植物，动物和人类好像都有类似的内在“生物钟”，帮助生命体适应地球的昼夜交替。这种对地球昼夜交替的适应就被称为昼夜节律。

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含羞草的“生物钟”

“生物钟”如何工作？

不过，这种精巧的“生物钟”到底是如何工作的？植物、动物甚至人类体内控制昼夜节律的分子机制到底是什么？在Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young等人的之前，还没有人能够解释清楚。

使用果蝇作为模式生物，今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们分离出了一个控制生命体昼夜节律的基因。他们的工作表明，该基因编码的蛋白质在细胞中夜间累积，而白天降解。随后，他们发现了控制“生物钟”的其他蛋白质组分，解释了“生物钟”的分子机制。我们现在认识到，“生物钟”在其他多细胞生物（包括人类）的细胞中以相同的原理在起作用。

时间回溯到20世纪70年代，加州理工学院的遗传学家Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka提出一个问题，是否有可能确定控制果蝇昼夜节律的基因？他们在实验中发现，一个未知基因中的突变扰乱了果蝇的“生物钟”，随后他们将这个基因命名为“ period ”（可惜的是，这两位首先进行生物钟基因研究的科学家分别于2007年和2015年去世，没能看到他们开创的领域获得诺奖）。

问题还是没有完全弄清，这个基因如何影响生命体的昼夜节律？

今年的诺贝尔生理学或医学奖得主研究的对象也是果蝇，希望发现“生物钟”实际运作的机理。1984年，当时还在布兰迪斯大学的Jeffrey Hall与Michael Rosbash以及Michael Young成功地分离了period 基因。Jeffrey Hall和Michael Rosbash随后发现period 基因编码的蛋白质——PER，夜间累积而白天降解。PER蛋白水平在24小时周期内有节奏地起伏变化，与昼夜节律同步。

顺理成章，科学家的下一个关键目标就是了解产生和维持这种与昼夜节律同步的蛋白质水平变化的机理。Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设PER蛋白阻断了period 基因的活性，他们认为，通过抑制反馈回路，PER蛋白可能阻止自身的合成，从而以连续且循环的节律调节自身水平。也就是说，period 基因活跃时，产生mRNA，mRNA转移到细胞质并作为模板生产PER蛋白；PER蛋白在细胞核中累积，抑制period 基因活性。

Key publications

1.      Zehring, W.A., Wheeler,D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C.(1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity tomutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

2.      Bargiello, T.A., Jackson,F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms bygene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

3.      Siwicki, K.K., Eastman,C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the periodgene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmicchanges in the visual system. Neuron 1, 141–150.

4.      Hardin, P.E., Hall, J.C.,and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product oncircadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.

5.      Liu, X., Zwiebel, L.J.,Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period geneencodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12,2735–2744.

6.      Vosshall, L.B., Price,J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclearlocalization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science263, 1606–1609.

7.      Price, J.L., Blau, J.,Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time isa novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell94, 83–95.