临床资料收集：
1.提出科学问题
2.收集临床资料
3.选择合适统计学方法
4.选择合适的统计软件
5.评估结果，结合专业知识回答科学问题
这个框架真的很好用的，我在间接性残废地学习统计一年多以来，觉着这样的框架才是真正的功夫。将自己的统计工作，时刻比对这这五点进行下去，才不至于工作做了一半发现少了数据，然后重头返工，要么就是做到一半不知道怎么结束这项工作。
坑，是开始时候自己就给自己挖好了。我要做的就是选择一条好走的路，没有坑的路。
这个框架里，最难的是第一条，提出一个科学问题，往往别人忽略。
第三第四是结果的展示阶段，出了一张图，p值<0.05然后就可以万事大吉，所以也是各种帖子热衷展示的。当然，就像自己的内在不能总是拿出来展示，只能通过拍照的方式进行外表展示。所以，方法类的学习帖子一般作为自己学习笔记真的非常棒，但是为了技术而技术，为了搞出一个模型去收集数据，有点本末倒置了。我们是为了想解决一个实实在在临床问题，去收集数据，用统计学方法得出结论，从而提示医生如何对患者采取治疗措施，从而减少患者住院时间，减轻患者的病情，延长患者总生存时间。（这是我的初心吧）
闲话聊完，开始水这一篇的主角临床预测模型。我是看到公众号上《简单易懂》，觉得写的比较好，就忍不住想自己也写一点东西，毕竟自己摸鱼一年多了，一篇像样的文章都没出来，总得要做点什么来缓解自己无处释放的才华，所以打算对照自己学习路径以及课题需要，进行一系列临床模型构建的笔记输出。
临床模型初印象
《简单易懂》上对于临床预测模型的解释和举例，真的很通俗易懂了。临床模型是什么嘞：
- 临床模型是公式
- 临床模型是一种 方法
- 这个方法关于分类和回归
分类和回归的区别在于输出变量的类型。
定量输出称为回归，或者说是连续变量预测； 定性输出称为分类，或者说是离散变量预测。
举个例子： 预测明天的气温是多少度，这是一个回归任务； 预测明天是阴、晴还是雨，就是一个分类任务。
（详见参考资料3）
临床模型，把它看成y=ax+b，通过身高预测孩子的升高，就像我们在儿科考试中遇到，给你有几个骨头预测小孩多大一样。而这个公式怎么来的，以及这个公式靠不靠谱就是模型构建的大部分内容了。
学术一点话就是模型构建和模型评价，在医学类临床资料统计中，我们常用的有线性回归，逻辑回归，cox回归等。
第一步，挑选合适的因素
在我们拿到收集好的数据时候，我们要开始构建预测模型了，我们首先面对的一个问题就是该选择什么的因素纳入分析？
周支瑞老师对这种情况给出了三条原则：
1.当自己样本量足够大（每一个研究因素至少有20个患者，比如我想研究20个因素，那么我有400例以上的患者），那就SPSS软件中在Logistic回归和Cox回归中给出了7种变量筛选的方法，任君挑选；
2.如果不满足样本足够大，那么这个时候比较通用的做法是单因素cox回归（详见参考资料4，5）。用spss点点点，把所有因素都放进去，然后点cox回归，看p值，将p值<0.1的因素都挑选出来，进行多因素cox回归；
3.这个时候会出现，统计学不显著但是临床意义明确，例如，前列腺癌的gleason评分，单因素分析结果与已知临床专业知识决定纳入回归方程的变量。
第二步，选择合适统计学方法，构建模型
这张周支瑞老师总结的“三种预测模型的研究思路”，真的大而全。
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二分类变量预测模型的构建
步骤1. 首先筛选影响低出独立影响因素，构建Logistic回归模型；
步骤2.绘制Nomogram；
步骤3.计算模型的区分度 C-Statistics。有三种方法可以计算其C-Statistics。
方法1. 利用 {rms} 包中的 lrm 函数构建Logistic回归模型，直接读取模型Rank Discrim.参数 C，即为C-Statistics。
方法2. 构建Logistic回归模型，predict函数计算模型预测概率，然后利用ROCR包根据此预测概率画ROC曲线，并计算曲线下面积AUC，此即为C-Statistics。注：此方法与SPSS中的计算方法一致。
方法3. 构建Logistic回归模型，predict函数计算模型预测概率，利用Hmisc包中somers2函数直接计算ROC曲线下面积AUC。注：此方法与SPSS中的计算方法一致。
不管那种方法都未给出标准误，所以可信区间的计算就很麻烦，如果一定要报告C-Statistics可信区间，可以考虑使用SPSS软件进行ROC分析，软件可以直接给出AUC的可信区间。
步骤4.重抽样的方法进行模型验证，并绘制Calibration曲线
生存资料预测模型构建
步骤 1. 我们首先使用Cox回归基于构建预测模型并筛选独立预后因素（用于建模的数据集一般称为训练集或者内部数据集）。
步骤 2. 我们就以这三个独立的预后因素绘制Nomogram，建模完成。
步骤 3. 对上述两步所构建的预测模型的区分能力 (Discrimination) 进行评价，并计算C-index。
Cox回归的C-index计算方法：
方法1：直接从survival包的函数coxph结果中输出，需要R的版本高于2.15.需要提前安装survival包可以看出这种方法输出了C-index (对应模型参数C)，也输出了标准误，95%可信区间就可以通过C加减1.96*se得到。并且这种方法也适用于很多指标联合。
方法2：利用rms包中的cph函数和validate函数，可提供un-adjusted和bias adjusted C指数两种。
步骤 4. 对模型进行验证，可通过外部数据集进行验证，如果无法获得外部数据集，笔者推荐采用Bootstrap冲抽样法基于训练集验证模型并绘制校正曲线(Calibration plot)。
Cox回归模型中C-Index计算，Nomogram绘制过程，Bootstrap法验证模型及绘制标准曲线
净重新分类指数(NRI)这个指标最初用于评价诊断试验中新的诊断指标较旧诊断指标把研究对象进行正确分类在数量上的变化。
综合判别改善指数(Integrated Discrimination Improvement, IDI)用于判断预测模型改善情况
决策曲线(Decision Curve Analysis)：寻找一个预测净受益最大的模型
第三步，对模型进行验证
外部数据验证
- Logistic回归模型进行外部验证的方法，包括校准度评估和区分度评估。
- Cox回归模型进行深度评价
内部数据重抽样验证
第四步，对模型进行解释
这个是真功夫，就像单细胞测序，有的人4例结肠癌单细胞测序可以发在NC，有了人只能一直砸在手里，总是分析不出来。所以，功夫在日常积累中。
我是看着周支瑞老师的书长大的，从《统计学》三本，到《临床预测模型》都是从买的正版书，如果大家想要专门深入学习，他的书真的可以买来反复演练，一定会有收获。还有他的公众号《 临床研究与医学统计》也是干活满满，安利一波
参考资料：
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