2022-07-05

Nat Immu | CD8+ T细胞组织特异分化图谱

原创 mumu 图灵基因 2022-07-05 08:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：mumu

IF= 31.25

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亮点：

该研究可通过各组织环境中异同的TRM细胞特征的图谱，提高对组织定制的免疫反应进行“编程”的可行性，促进或调节炎症的免疫细胞可能通过转录工程处理，以运输到特定组织中，在特定组织中保留和发挥作用。

2022年6月27日，加州大学圣地亚哥分校生物系的Ananda Goldrath教授在《Nature Immunology》上发表了一篇名为“Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments”的文章。组织驻留记忆T细胞(TRM细胞)提供保护性免疫，但特定的组织环境对TRM细胞分化和动态平衡的作用尚不清楚。在本研究中，来自不同器官的小鼠CD8+ TRM细胞对病毒感染做出反应的基因表达和基因组可及性的多样性，揭示了共有的及组织特异性的转录和表观遗传特征。肠和唾液腺中的TRM细胞表达转化生长因子（TGF）-β诱导的基因，并由持续的TGF-β信号维持，而脂肪、肾脏和肝脏中的TRM细胞则不表达。构建转录调控网络证实转录抑制因子Hic1是小肠TRM细胞分化的关键调节因子，并表明Hic1过表达促进了TRM细胞的分化并保护其免受感染。该研究为了解CD8+TRM细胞如何适应不同的组织环境提供了一个框架，并确定了介导这些的组织特异性转录调控因子，为在易感染部位增强保护性记忆反应提供了策略。

机体一旦发生感染，初始的CD8+T细胞被激活，随后经历增殖和分化成为效应细胞，产生炎性细胞因子并分泌细胞溶解颗粒。黏附分子和趋化因子将激活的T细胞招募到感染组织中。随着感染的清除，病原体特异性T细胞群收缩，少量记忆T细胞保留在组织中，提供对再感染(TRM细胞)的长期、局部免疫。但独特的组织环境对TRM细胞分化和功能的影响尚不清楚。

CD8+ T细胞在非淋巴组织中驻留所需的转录网络对于维持其他免疫细胞群在非淋巴组织中也非常重要，包括固有淋巴样细胞(ILCs)，自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞。因此，TRM细胞可能使用白细胞共享的共同转录模块来建立和维持非淋巴组织中的驻留。阐明“核心”组织驻留计划依赖于识别不同于循环T细胞的TRM细胞的共同特征，但这必然忽略了在不同非淋巴组织中出现的差异基因表达。非淋巴组织中的T细胞面临不同的营养可利用性、pH、氧分和细胞因子环境，不同组织中TRM细胞表达差异的基因以及介导功能性组织适应的基因已被确定。例如，皮肤、脂肪和肠道TRM细胞不同地表达并依赖于特定的脂肪酸结合蛋白亚型，并且典型的TRM细胞标记CD69和CD103的表达因组织而异，但CD8+TRM细胞的组织特异性基因表达程序还没有得到全面的表征。

为了确定CD8+T细胞群在不同的组织环境中，响应系统性病毒感染时，出现的基因表达和基因组可及性变化，该团队使用了RNA测序(RNA-SEQ)和高通量转座酶可及染色质分析(ATAC-SEQ)来自小肠、上皮内淋巴细胞(IEL)、肾脏、肝脏、唾液腺(SG)、脂肪组织，以及脾和血液的细胞。单细胞RNA-seq被用来区分TRM细胞群体普遍存在的组织特异性变化与共享的、异质的TRM细胞群体丰度的差异。这些结果使得预测TRM细胞群体的组织特异性转录调控因子成为可能。该研究发现，来自每个组织的CD8+ TRM细胞显示出独特的转录模块和功能活性，突显了TRM细胞的广泛特征可能并不总是从单个组织的研究中推断而出的关键观点，并建立了理解TRM细胞分化的器官特异性转录调控的框架。

由淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)阿姆斯特朗感染小鼠，并在小鼠体内广泛的组织中产生CD8+ TRM细胞后，通过RNA-seq分析TRM细胞数据。结果表明，各个组织（小肠、上皮内淋巴细胞、肾脏、肝脏、唾液腺、脂肪组织，以及脾和血液）中的TRM细胞表现出共有的和组织特有的基因表达程序。也就是说，对同一感染做出反应的TRM细胞拥有共享的和组织特异性的基因表达程序，并为研究如何建立这一独特且组织需求相关的关键保护细胞群提供了基础。

TRM细胞表现出组织间和组织内的异质性。首先为了解决组织内的异质性，该团队使用scRNA-seq来分析循环和TRM细胞群。虽然在肝脏的IV−P14细胞中CD69+细胞的频率很低，但这些细胞出现了聚集；另一边在来自唾液腺和上皮内淋巴细胞的TRM细胞中，相同的CD103表达并没有导致它们的聚集。因此，组织来源是影响TRM细胞基因表达的最重要因素。同时，对不同组织来源的TRM细胞scRNA-seq分析结果表明，虽然细胞内分子和表面受体(如CD103、CD69和IL-18受体)有明确的开关表达或异质性，但来自特定组织的TRM细胞在总体基因表达上相对相似。

TGF-β在皮肤、小肠、唾液腺和肾脏等不同组织中的TRM细胞的形成中起重要作用，也在CD103的上调中发挥直接作用。为了深入了解TGF-β可能在动态平衡期间塑造TRM细胞基因表达的组织范围，该团队基于TGF-β体外处理CD8+T细胞的基础上，使用已发表的TGF-β基因表达特征，寻找丰富TGF-β信号。结果表明TGF-β评分高的细胞主要见于上皮淋巴细胞和唾液腺，且小肠和唾液腺中的TRM细胞需要持续的TGF-β信号。

利用基因表达和染色质可及性数据，PageRank算法确定已知的TRM细胞调控因子，如AhR、Blimp1和Nr4a1，以及转录抑制因子Hic1是预测小肠TRM细胞差异基因表达的顶级调控因子之一。发现Hic1的表达调节TRM细胞的形成，特别在小肠中。Hic1的缺失不会阻止T细胞进入小肠，但会导致小肠中TRM细胞的存留缺陷和肾脏TRM细胞的部分丧失。

而Hic1的过表达则导致小肠中TRM细胞的聚集增加。Hic1的过度表达导致唾液腺中已建立的TRM细胞显著减少，表明对一个组织的适应可能会破坏另一个环境中的TRM细胞的稳态。Hic1介导了P2RX7表达的变化。Hic1过表达的CD8+TRM细胞中，P2 RX7的表达高于对照组，而Hic1基因敲除后，P2 RX7的表达降低，提示Hic1可能调节对小肠环境的适应。提示，组织环境可能提供转录网络的额外重塑，从而促进对特定组织的适应。

本研究显示不同组织中TRM细胞的转录和表观遗传学程序，包括广泛共享的组织驻留和组织特异性特征。从结果观察到TRM细胞群体中的差异，包括已知的对TRM细胞的生成和功能至关重要的基因的差异表达和依赖，并确定了以前未知的组织特异性转录调节因子。强调了具有相同抗原特异性的TRM细胞对一系列组织环境的广泛功能、转录和表观遗传适应，从而建立了一个框架，用于识别影响特定器官内TRM细胞群的靶点，以加强治疗策略。

教授介绍

Ananda Goldrath是加州大学生物学系分子生物学系的教授，她的研究探索了记忆 T 细胞分化的机制基础，并将其作为一种策略，对免疫系统进行编程，以应对组织中的病原体或恶性肿瘤。由于T细胞导航免疫反应并成为长寿记忆T细胞时，转录和信号事件能够调节其生存和分化，通过识别转录和信号事件，了解CD8+ T细胞免疫记忆的产生和维持机制。其多篇高质量研究成果已在《Nature》、《Cell》等国际著名期刊及其子刊上发表。

参考文献

Crowl, J.T., Heeg, M., Ferry, A. et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01229-8