Immune Signature-Based Subtypes of Cervical Squamous Cell Carcinoma Tightly Associated with Human Papillomavirus Type 16 Expression, Molecular Features, and Clinical Outcome
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2019，May Neoplasia IF=3.837
基于免疫特征的宫颈鳞癌亚型与HPV16的表达、分子特征和临床预后密切相关
摘要
子宫颈癌内普遍存在异质性，通常被人乳头瘤病毒（HPV）感染。 但是，宫颈癌的最常见组织学亚型，宫颈鳞状细胞癌（CSCC），就其异质性与HPV癌蛋白表达之间的关联而言，其特征尚不明确。 我们仅过滤掉138例HPV16感染的CSCC样本； 然后我们将HPV16 E6 / E7表达压缩为HPVpca，并基于监督聚类将HPVpca与CSCC的免疫学分析相关联，以发现亚型，并在HPVpca水平，途径活性，表观遗传异常，体细胞突变频率， 以及对化学/免疫疗法有反应的可能性。 免疫标记的监督聚类揭示了与HPVpca和临床结果相关的两种HPV16亚型（即HPV16-IMM和HPV16-KRT）。 HPV16-KRT的特征是在角质化，生物氧化和Wnt信号传导中基因表达升高，而HPV16-IMM具有强大的免疫反应和间充质特征。 HPV16-IMM在FBXW7处表现出更多的表观遗传沉默和显着突变，而对于HPV16-KRT，MUC4和PIK3CA经常发生突变。 我们还推测，HPV16-IMM对化学/免疫疗法的敏感性比HPV16-KRT高得多。 我们的表征将HPV16 E6 / E7的表达与CSCC的生物学和临床结果紧密联系在一起，从而提供了有价值的分子水平信息，可指示解码异质性。 这些结果共同揭示了被HPV16感染的CSCC的分层，将有助于指导患者的个性化管理和治疗。
Methods：
分析基于TCGA数据
图1：样本选择概述。(A)检测到的HPV型分布的饼状图。(B)组织学类型。入选的138个样本是被诊断为CSCC并感染HPV16的样本。
图2：高度相关的癌蛋白E6和E7与临床结果相关。
(A)森林图仅显示HPV16E6/E7表达影响患者总体生存。(B)成对HPV16癌蛋白的Pearson相关系数。
(C)高水平的HPVpca提示预后良好。
图3：基于监督聚类的免疫特征揭示了与临床结果相关的两种HPV16亚型。(A)138个CSCC样本的20个免疫标记的热图区分了亚型之间的两种免疫模式。盒子图显示了(B)适应性免疫特征，(C)先天免疫特征和(D)其他免疫成分中亚型之间的不同富集水平。E6-抑制基因和诱导基因计算的E6活性进行了比较，并在(E)和(F)中提出。Kaplan-Meier曲线显示各亚型之间(G)总生存率和(H)无进展生存率的差异。
图4：HPV16亚型之间的差异调控基因和通路。
(A)在预测的上皮-间充质转化状态中具有不同富集的亚型之间的显著差异表达基因的热图。
(B)火山图显示了感兴趣的途径中具有代表性的基因。
(C)“KEGG”分析表明，免疫相关途径和TNF信号在HPV16-imm亚型中富集，而Wnt信号在HPV16-KRT亚型中富集。
(E)通过对来自GSEA的感兴趣途径进行单样本基因集富集分析计算的富集水平热图及其(F)中相应的GSEA曲线图。
图5：根据(A)基于甲基化的免疫浸润评分，(B)肿瘤突变负荷和(C)预测的新抗原数量，HPV16亚型之间的表观遗传和遗传改变。(D)Oncoprint显示了MutSigCV检测到的SMG和其他差异突变基因在亚型之间的体细胞突变景观。
图6：不同的假定化疗和免疫治疗反应。(A)基于HPVpca的HPV-H和HPV-L以及(B)HPV16-imm和HPV16-KRT中显示了顺铂和吉西他滨的估计IC50的盒图。(C)Submap分析表明，HPV16-imm对程序性细胞死亡蛋白1抑制剂更敏感(Bonferroni校正的P=0.008)。
结论：
HPV16E6/E7高表达的患者可受益于免疫治疗
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