天然产物在过去几十年中对癌症化疗作出了重大贡献，至今仍然是抗癌药物发现不可或缺的来源。通常天然产物可能作为进一步开发药物的先导化合物，而不是作为有效的抗癌药物本身。一般来说，优化天然先导化合物到抗癌药物或候选药物不仅要解决药物疗效，还要提高ADMET特性和与天然药物相关的化学可及性（chemical accessibility）。
优化策略涉及官能团的直接化学修饰、基于天然先导化合物的结构-活性关系（SAR）导向的优化和基于药效团的分子设计，也可以应用基本药物化学原理和最先进的计算机辅助药物设计（CADD）技术促进优化。
源于天然先导化合物的开发
由于天然产物对抗癌药物发现的巨大贡献，天然产物已经是研究潜在抗癌药物的重要资源。虽然已经鉴定出具有显着生物活性的多种天然先导化合物，但其大部分不适于直接治疗应用，故需要结构优化。我们将讨论从天然先导化合物开发候选抗癌药物或候选药物的优化策略，本节主要探讨药效优化。
药效优化
药效的优化通常是活性天然产物结构改造的主要目标。不同程度的化学修饰对药效的影响不尽相同，同时结构改造也可能导致多维优化。下面介绍几种天然先导化合物药效优化的方法。
1官能团的化学修饰
提高天然产物功效最直接的方法就是进行官能团的化学修饰。基本的原理就是相似的结构呈现类似的生物活性。事实上，早期抗癌药物中的抗代谢药物通常模拟内源性代谢产物， 核苷酸和核苷类似物是最典型的例子。
生物电子等排是另一种经典的药物化学原理。埃博霉素B是从番茄纤维素分离得到的天然微管蛋白稳定剂，通过将酯氧原子改变为氮原子而开发出伊沙匹隆。电子等排提高了药物耐受力，伊沙匹隆2007年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌。
天然产物中官能团的衍生也是提高药理功效的常用策略。雷帕霉素作为mTOR抑制剂的原型结构，其低溶解度和差的化学稳定性阻碍了癌症治疗。研究人员利用结构中的羟基开发出新的类似物，其中西罗莫司作为前药被批准用于癌症治疗。
天然分子中官能团的添加或改变可能会增强与大分子靶标的相互作用并增加效力。 嘌呤衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂的发现和开发证明了该策略。
另一种结构优化策略是通过添加、除去或改变环结构来修饰天然分子中的环系，使分子与其靶标更好地互补。例如Bcl-2小分子抑制剂链玉红菌素和其衍生物的开发，进一步修改环系开发出治疗慢性淋巴细胞白血病的临床药物奥巴克拉。
改变天然产物骨架的饱和状态是天然先导化合物优化的另一种策略。总体分子构象可以通过骨架的饱和或不饱和来改变。天然聚酮化合物埃博霉素D是埃博霉素B的脱氧类似物。增加一个不饱和键其成为一种在研的抗癌化合物，效力和药代动力学性质都显著提高。
SAR导向的优化
对于具有新颖结构和独特作用机制的许多天然产物，原型分子将进行广泛的结构修饰，故可以基于所得数据建立SAR模型，进一步指导天然结构优化。例如，紫杉醇的发现开启了抗癌药物研究的新时代。对其独特作用机制的认识刺激了原型分子广泛的结构修饰和SAR研究。
基于药效团的分子设计
优化天然先导化合物的另一个策略是基于天然先导化合物的药效团来设计和合成天然产物类似物。
这种方法中，首先确定了天然先导化合物的关键药效团特征，紧接着设计具有与天然先导化合物不同骨架的新型结构，同时保留药效团特征。与前两种策略相比，这种方法具有增强结构新颖性和化学可及性的优势。如图基于药效团的分子设计获得的NCEs数量与天然产物衍生物的数量相当。
激酶ATP结合位点抑制剂是基于内源物质药效团进行分子设计的经典案例：
参考资料：
Xiao Z，Morris‐Natschke S L，Lee K H.Strategies for the optimization of natural leads to anticancer drugs or drug candidates[J].Medicinal research reviews，2016，36(1): 32-91.
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