针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的转化机制：一种新的治疗思路
虽然 KIT 突变 GIST 可以用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有效治疗，但许多患者发展为对甲磺酸伊马替尼 (IM) 以及 FDA 批准的后线药物舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞普替尼耐药。耐药机制主要涉及 KIT 受体酪氨酸激酶基因的二次突变，表明对 KIT 信号通路的持续依赖。继发性突变的类型赋予对 TKI 的敏感性或抗性，继发性突变表现出肿瘤内和肿瘤间异质性使最佳选择复杂化。因此，迫切需要开发针对 KIT且 独立于继发突变类型突变的新策略。
Homoharringtonine (HHT) 是一种的蛋白质生物合成抑制剂，已获 FDA 批准用于治疗对至少两种 TKI 耐药的慢性粒细胞白血病 (CML)。 HHT 还在 KIT 突变型肥大细胞增多症模型中显示出活性，这些模型对伊马替尼和大多数其他 TKI 具有内在抗性。假设 HHT 通过下调 KIT 表达和随后降低 KIT 激活和下游信号传导对 GIST 有效。
在几种 GIST 细胞系模型，HHT 导致新生蛋白质合成显着减少，并且在 IM 敏感和 IM 抗性 GIST 细胞系的有效。 HHT 治疗导致 KIT 的激活快速甚至完全消除，而 KIT mRNA 水平受到的影响较小。对 HHT 的反应涉及 诱导细胞凋亡以及细胞周期停滞。 HHT 的抗肿瘤活性在 GIST 异种移植模型（PDX）中得到证实。
本文提示了，抑制蛋白质生物合成是克服 GIST 中 TKI 耐药性的有前景的策略。
Donna M Lee、Angela Sun、Sneha S Patil、Lijun Liu、Aparna V Rao、Parker T Trent、Areej A Ali、Catherine Liu、Jessica L Rausch、Laura D Presutti、Adam Kaczorowski、Felix Schneider、Nduka M Amankulor、Masahiro Shuda、Anette Duensing 《科学报告》 2022 年 5 月 18 日，12 (1)：8275
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