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Nature | 宋保亮团队揭示抑制去唾液酸糖蛋白受体ASGR1

Nature | 宋保亮团队揭示抑制去唾液酸糖蛋白受体ASGR1

作者: 葆力医学观察 | 来源:发表于2022-08-05 09:30 被阅读0次

    胆固醇作为一类脂质小分子,对于哺乳动物生命活动至关重要。机体通过协调胆固醇吸收、合成和外排而维持动态平衡。高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多,降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。现有的降脂药物如:他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等虽然都能不同程度的降低血脂,但是也存在一定的副作用和局限性,如:他汀和PCSK9抑制剂使血液中胆固醇进入肝脏,改变胆固醇分布,有增加肝脏负担的风险;依折麦布抑制胆固醇吸收,降脂幅度有限。由于胆固醇的环戊烷多氢菲结构,人体细胞很难高效降解胆固醇分子,如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。

    2022年8月3日,武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授宋保亮实验室在Nature发表了文章“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”(抑制ASGR1蛋白通过促使胆固醇外排而降低脂质水平)。该工作发现抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排入胆汁,进一步通过粪便排出机体,从而降低血液和肝脏脂质水平,对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。

    ABCG5/G8以异源二聚体的形式介导胆固醇外排至胆汁和肠腔。小鼠肝脏中转基因过表达ABCG5/G8可增加肝脏细胞胆固醇外排入胆汁,降低血液胆固醇水平。ABCG5/G8的表达主要受LXR的转录调控。LXR通过上调ABCG5/G8表达而增加胆固醇外排。然而,LXR也会增加SREBP1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c)的表达,增加脂肪酸合成,导致脂肪肝和高甘油三酯血症。因此,无法直接使用LXR激动剂在临床上治疗高胆固醇血症。

    2016年,《新英格兰医学》中一项针对冰岛人的大规模基因关联分析发现功能缺失的ASGR1变异与低胆固醇和CVD风险降低有关,但是其具体机理未知。ASGR1(Asialoglycoprotein Receptor 1)主要表达在肝实质细胞膜上,介导多种去唾液酸糖蛋白的内吞和溶酶体降解。

    为详细解析ASGR1在脂质代谢中的机制,宋保亮研究团队首先通过RNA-Seq分析ASGR1敲低的细胞中发生变化的通路,发现LXR通路相关的基因被显著富集。LXR的靶基因包括ABCG5和ABCG8高表达。反之,过表达ASGR1则减少了LXR蛋白水平,抑制LXR靶基因的表达。ASGR1缺失的小鼠,血液中和肝脏中脂质水平大大降低,其胆汁中胆固醇显著增加,表明ASGR1缺失通过引起胆固醇外排而降低体内的脂质水平。但有意思的是,LXR的另一个靶基因SREBP1c并没有增加。

    据已有研究报道,BRCA1/BARD1 复合体作为泛素连接酶介导LXR的泛素化降解。研究人员证明ASGR1对LXR的降解是通过BRCA1/BARD1介导的泛素化实现的。ASGR1主要介导多种去唾液酸糖蛋白的内吞和溶酶体降解。那么ASGR1介导的配体内吞是否参与ASGR1对脂质代谢的调控?为解决该疑问,研究人员通过在无血清培养基中加入ASGR1的高亲和力配体——Asialofetuin A ,发现ASGR1配体能有效的诱导LXR的降解,增强ASGR1诱导的LXR泛素化。而当敲低介导配体内吞所需的网格蛋白CHC时,配体-ASGR1对LXR的降解效果消失。Bafilomycin A1 是V-ATPase 抑制剂,可抑制蛋白在溶酶体中降解。Bafilomycin A1处理后,LXR增加,同时ASGR1对LXR的调控效果消失。已知AMPK激活可抑制SREBP1功能。AMPK的激动剂A769662处理后,LXR的蛋白稳定性增加,BRCA1/BARD1的蛋白量减少,SREBP1的剪切被抑制。反之,AMPK 抑制剂Dorsomorphin 处理后,ASGR1敲除引起的LXR蛋白增加效果消失。

    进一步,研究人员设计多种动物实验如:注射ASGR1的配体Asialofetuin A;mTOR抑制剂Rapamycin;腺相关病毒介导的肝脏特异性AMPK敲低;LXR激动剂和AMPK激动剂等从多方面证实了ASGR1通过mTOR/AMPK→BRCA1/BARD1→LXR→ABCG5/G8通路调控脂代谢的详细机制。

    图 ASGR1

    通过BRCA1/BARD1-mTOR/AMPK 通路调控LXR

    综上所述,本研究证明去唾液酸糖蛋白(配体)与位于细胞膜上的ASGR1结合,经过内吞途径,进入到溶酶体中,在溶酶体酸性条件下被降解成游离氨基酸等营养物质激活溶酶体表面的mTORC1及抑制AMPK。增加下游泛素连接酶BRCA1/BARD1的蛋白水平,促进LXR蛋白降解。而当ASGR1缺失或被抑制时,糖蛋白内吞降解减少,溶酶体内的氨基酸水平降低,导致mTORC1抑制和AMPK激活,一方面E3泛素连接酶复合物BRCA1/BARD1减少,引起LXR增多,ABCG5/G8表达增加,胆固醇外排增多;另一方面AMPK抑制SREBP通路,防止脂肪酸合成增加。

    为进一步探索ASGR1在脂代谢调控中的应用前景,为治疗胆固醇代谢异常引起的疾病提供基础,研究团队通过多轮筛选,得到一株效果非常好的中和抗体4B9, 能在生理条件下抑制ASGR1的功能,有效降低血脂和肝脂,促使胆固醇外排,且与现有的降脂药:他汀、依泽麦布联用后,两者在降脂中呈现出协同的效果。为ASGR1作为新的降脂靶点提供了依据。

    原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05006-3

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