白细胞介素5 (IL-5)通过介导嗜酸性粒细胞成熟、活化、趋化和存活在2型高哮喘中起着至关重要的作用。以往对IL-5信号调节的研究大多集中在其下游信号事件，对受体水平上IL-5的调控部位和调控方式尚不清楚。
2022年8月19日，武汉大学李姝及舒红兵等团队合作在Cellular and Molecular Immunology (IF=22) 在线发表题为“The membrane-associated ubiquitin ligases MARCH2 and MARCH3 target IL-5 receptor alpha to negatively regulate eosinophilic airway inflammation”的研究论文，该研究表明膜相关泛素连接酶MARCH2和MARCH3靶向IL-5受体α可以负调节嗜酸性气道炎症。抑制IL-5信号通路被认为是一种治疗哮喘的策略。本文中作者确定了MARCH2和MARCH3是IL-5触发信号的关键负调控因子。MARCH2和MARCH3与IL-5受体α链(IL-5Rα)有关，并分别介导其在K379和K383位点的K27连接多泛素化，以及随后的溶酶体降解。
缺乏MARCH2或MARCH3可适度增加IL-5Rα水平并增强IL-5诱导的信号转导，而双敲除MARCH2/3的效果更显著。MARCH 2/3双敲除显著增加了小鼠骨髓和外周血中嗜酸性粒细胞的比例。双敲除MARCH 2/3加重卵清蛋白(OVA)诱导的嗜酸性粒细胞增多，引起炎症细胞浸润增加，支气管周围粘液分泌增加，Th2细胞因子产生增加。中和Il-5可减轻OVS诱导的气道炎症和 March2/3双缺乏的增强作用。以上结果表明，MARCH2和MARCH3在靶向IL-5Rα降解和负向调节过敏性气道炎症方面发挥了过丰富的作用。
IL-5被认为是小鼠和人类嗜酸性粒细胞成熟和分化的主要因素。嗜酸性粒细胞前体细胞在骨髓中成熟，并在释放到外周血之前获得IL-5受体表达。嗜酸性粒细胞要么停留在骨髓，要么进入各种外周组织，在那里发挥维持浆细胞和代谢稳态等功能。直接靶向嗜酸性粒细胞分化过程被认为是减轻哮喘临床症状和减少急性加重的有效治疗策略。
在2型高哮喘中，嗜酸性粒细胞从血液中被募集到肺部，在那里它们被Th2细胞释放的IL-5激活。腹腔注射抗IL-5可抑制骨髓和气道嗜酸性粒细胞增多症。鼻腔给药抗IL -5也能减少支气管肺泡灌洗液(BALF)嗜酸粒细胞增多，部分原因是由于气道的局部效应。骨髓细胞中含有大量的IL-5受体α链(IL-5Rα)，而BALF细胞中没有，这表明骨髓 IL-5 和 IL-5Rα参与了过敏性气道嗜酸性粒细胞增多症的嗜酸性粒细胞生成。
IL-5 与包含 IL-5 特异性 IL-5Rα 和 β 链受体 (IL-5Rβ) 的异二聚体受体复合物结合，该复合物也为 β 共同链家族成员 IL-3 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激所共有因子(GM-CSF)。IL-5与其受体复合物结合诱导Janus激酶(JAKs)的酪氨酸快速磷酸化。被激活的JAKs接着募集转录因子信号转导器和转录激活器5 (STAT5)并介导其磷酸化。STAT5的磷酸化导致其进入细胞核，诱导下游效应基因的转录，如PIM-1、ID1和CD69，这些对嗜酸性粒细胞的生存、增殖和分化至关重要。
对Stat5a - / -小鼠和Stat5b - / -小鼠的研究表明，抗原诱导的嗜酸性粒细胞募集缺陷源于气道中IL-5生成受损和嗜酸性粒细胞的IL-5反应性减弱。Th2细胞因子IL-5 (IL-13或IL-25除外)能够诱导IL-4产生嗜酸性粒细胞，而不依赖于IL-4。IL-5驱动骨髓祖细胞分化为产生IL-4的嗜酸性粒细胞的能力完全依赖于Stat5α/β。这些研究强调了IL-5信号通路在Th2和嗜酸性粒细胞相关炎症调节中的重要作用。
MARCH2/3通过下调IL-5Rα负向调节IL-5触发的信号通路（图源自Cellular and Molecular Immunology ）
膜相关RING-CH型指 (MARCH) 蛋白是E3泛素连接酶的一个亚家族。与 MARCH7和 MARCH10不同，该家族的其他9个成员至少包含一个跨膜结构域，并且位于质膜或细胞器膜上。近期研究表明，MARCH家族蛋白通过靶向某些免疫受体、细胞器膜相关成分和信号通路成分，介导免疫应答调控。例如，已有研究表明，MARCH3和MARCH8分别靶向IL-1受体I (IL-1RI)和IL-1受体相关蛋白(IL-1RAP)多泛素化和降解，负向调节IL-1触发的炎症反应。
MARCH3也靶向IL-6受体，抑制结肠炎相关的癌变。在本研究中，作者发现两个密切相关的MARCH家族成员MARCH2和MARCH3靶向IL-5Rα进行k27连锁的多泛素化和溶酶体降解，从而以冗余的方式负调控il -5触发的信号通路。双敲除小鼠March2/3可显著增加骨髓和外周血嗜酸性粒细胞的比例，并加重卵清蛋白(OVA)诱导的系统性嗜酸性粒细胞增多和哮喘反应。本文的研究结果揭示了MARCH2和MARCH3在靶向IL-5Rα降解和负向调节过敏性气道炎症方面的冗余作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41423-022-00907-9
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