说在前面

PD-1，想必大家都非常熟悉了，作为2018年诺贝尔医学奖的主角之一，其一直都是抗肿瘤免疫研究的团宠对象。因此在基础研究中，只要上动物的肿瘤治疗模型，那肯定是要联合一下anti-PD1来检测新方法的作用；而在临床治疗上那就更不用说了，很多医生开出的免疫治疗药物清单中，都会经常看到各种不同生产商出品的PD-1单抗。然而，就是对这样一个我们自以为研究的很透彻的分子，仍然有许多未知的功能等待我们去进一步研究。

PD-1一直被认为主要是在T细胞上表达，其在正常情况下是作为机体控制免疫过度激活的重要手段；而狡猾的肿瘤细胞则利用机体这一机制，通过自身表达PD-L1来结合T细胞上的PD-1，从而促使T细胞失能。此外，在很长的一段时间内PD-1的表达一直被认为有和无的关系，而很少关注不同程度的PD-1表达可能是机体免疫系统的一项重要信号。

今天，Immugent就从以上两个问题来谈一下PD-1的别样特征，希望能让大家从不同的角度更全面的认识PD-1在肿瘤免疫治疗中的作用。

PD-1在T细胞上的梯度表达

2018年发表在Nature medicine杂志上的一篇文章向我们清楚的揭示了PD-1在CD8 T细胞上呈现梯度表达，而且根据PD-1表达的不同程度可以将CD8 T细胞分成不同的亚群：high (PD-1T), intermediate (PD-1N) and no PD-1 expression (PD-1–)。而且，通过系统的分析这三种CD8 T细胞的转录组、代谢水平和功能信号，作者发现PD-1T能够准确预测非小细胞肺癌患者的免疫治疗和存活情况。

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以往的研究表明非小细胞肺癌浸润的CD8 T细胞呈现高度衰竭的特征，然而这可能并不总是一种坏的信号。生信宝库之前的一篇推文：衰竭性CD8 T细胞，可能是被我们错怪了也说明了衰竭性的T细胞可能预示患者有更好的生存。PD-1高表达在一定程度上表明了机体能够识别肿瘤细胞，至于能不能有效杀伤再说，因为在很多免疫治疗无应答患者中就缺少能够识别肿瘤抗原的T细胞。

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最后作者发现这群高表达PD-1的T细胞能够持续分泌CXCL13分子，而正是这种分子可以有效的促进肿瘤组织内三级淋巴结构的生成。近些年的研究发现三级淋巴结构在多种肿瘤组织中都有抗肿瘤作用，其作为抗肿瘤免疫的前哨，其发挥着持续且重要的抗肿瘤免疫反应。

PD-1在非T细胞上的表达作用

当大家都以为PD-1主要表达在T细胞上，anti-PD1抗体也主要通过T细胞产生抗肿瘤作用时，2020年发表在SCIENCE IMMUNOLOGY杂志上的一篇文章则是证明了通过清除髓系细胞上表达的PD-1，同样具有很强的抗肿瘤作用。

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作者首先发现，随着荷瘤时间的延长，小鼠脾脏中出现越来越多的表达PD-1的髓系细胞。

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接着作者通过使用T细胞特异性敲除PD-1的小鼠肿瘤模型证明了，在T细胞中清除PD-1的表达对肿瘤生长影响不大。

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最后作者证明了在髓系细胞中特异性敲除PD-1，可以显著性影响肿瘤生长。

这项研究系统的揭示了PD-1通路在调节由肿瘤驱动的髓系细胞的谱系命运和功能方面的作用。通过特异性清除髓系固有的PD-1，可导致髓系祖细胞的信号改变和代谢重编程，其特征是引起TME的免疫细胞分化增强和胆固醇合成升高。因此，未成熟的免疫抑制和促进肿瘤的MDSC的积累减少，分化的炎症型单核细胞、巨噬细胞和树突细胞的输出增强。这些骨髓细胞的免疫代谢变化促进了TEM细胞的分化和体内的全身抗肿瘤免疫反应。

小结

癌症之所为作为人类医疗界最难克服的疾病之一，是因为其有着强大的损伤后再适应能力，和多种免疫逃逸手段。第一个特征赋予了肿瘤细胞不断进化的能力，使得靶向治疗和化疗等治疗的作用极为有限；而第二个特征则是使得各种免疫治疗的药物只对一部分患者有疗效。

当科学家首次发现PD-1单抗强大的抗肿瘤作用时，多少会以为肿瘤免疫治疗即将进入尾声，而如今不得不接受这只是个开始的现实。但Immugent坚信，只要全世界的科研工作者一同努力，未来一定会开发出更加有效的肿瘤免疫治疗药物。

好啦，本期的分享到这就结束了，我们下次再会！

[参考文献]

[1] Thommen DS, Koelzer VH, Zippelius A. A transcriptionally and functionally distinct PD-1+ CD8+ T cell pool with predictive potential in non-small-cell lung cancer treated with PD-1 blockade. Nat Med. 2018 Jul;24(7):994-1004. doi: 10.1038/s41591-018-0057-z. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29892065; PMCID: PMC6110381.

[2] Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD, Tijaro-Ovalle NM, Christofides A, Wang Q, Pal R, Yuan M, Asara J, Patsoukis N, Boussiotis VA. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Sci Immunol. 2020 Jan 3;5(43):eaay1863. doi: 10.1126/sciimmunol.aay1863. PMID: 31901074; PMCID: PMC7183328.