免疫检查点阻断疗法在各种恶性肿瘤中取得了可喜的成果，包括肝细胞癌在内，无论是抗PD-1单药治疗还是联合免疫治疗，都有不错的客观缓解率。
但是，超过20%的患者在治疗中经历了治疗诱导的≥3级免疫相关不良事件。因此，更好地了解这里面的机制，对于改善治疗结果至关重要。
近日，新加坡研究团队在Journal of Hepatology期刊上发表了重要研究成果。研究人员通过单细胞免疫图谱，对接受抗PD-1治疗的肝细胞癌患者进行了深入的分析，破译了免疫应答与免疫不良反应之间的机制。
研究人员对来自新加坡的32名肝癌患者治疗前和治疗中的外周血样本进行了飞行时间分析和单细胞RNA测序，并在来自韩国的29名患者的独立队列中进行了流式细胞仪验证。随后，对20例治疗前和治疗中的肿瘤活检组织进行批量RNA测序，并通过使用不同免疫疗法组合治疗的小鼠肝细胞癌模型进行机制验证。
研究人员发现，对抗PD-1治疗有较好反应的患者，外周血中有更多的抗原呈递细胞和CXCR3+CD8+TEM细胞。这些细胞在治疗后可能被招募到肿瘤微环境中，作为肝细胞癌患者对抗PD-1应答的生物标志物。因此，抗原呈递细胞和CXCR3+CD8+TEM细胞可以作为肝癌免疫检查点阻断治疗预后的独立预测因子。
与其它T细胞相比，具有组织募集能力的CXCR3+CD8+TEM细胞呈现出强炎症和细胞溶解力，它们擅长与其它细胞形成促炎相互作用，既能促进患者对治疗的反应，又会引起免疫不良反应。
通过研究CXCR3+CD8+TEM细胞与其它免疫细胞之间的通讯，研究人员发现它们之间有不同的信号传导——TNFR1和TNFR2，导致不同的免疫反应。
研究人员利用小鼠模型进行了试验，一共分为6组，包括：1）不进行任何治疗的控制组，2）进行抗PD-1组；3）进行抗TNFR1治疗组，4）同时进行抗PD-1和抗TNFR1治疗组，5）进行抗TNFR2治疗组，6）同时进行抗PD-1和抗TNFR2治疗组。
结果发现，所有接受联合治疗的小鼠的肿瘤都显著消退。在接受抗PD-1加抗TNFR1治疗的小鼠中，出现了肝脏肥大和炎性副作用，说明TNFR1通路能防止发生免疫不良反应，阻断此通路会增加免疫不良反应的发生。而接受抗PD-1加抗TNFR2联合治疗的小鼠不但成功清除了肿瘤，而且其免疫不良反应很小，说明阻断TNFR2通路有利于抑制免疫不良反应的发生。
这一研究不但对肝癌患者的免疫检查点阻断疗效早期检测具有重要意义，而且对改进联合免疫疗法，减少免疫不良反应的发生更具重要意义。
参考文献：
Chuah S, Lee J, Song Y, et al. Uncoupling immune trajectories of response and adverse events from anti-PD-1 immunotherapy in hepatocellular carcinoma [published online ahead of print, 2022 Apr 14]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)00233-1. doi:10.1016/j.jhep.2022.03.039
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