2022-11-01

Nature | 精确空间采样揭示癌症基因组-表观基因组的共同进化

原创 存在一棵树 图灵基因 2022-11-01 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

撰文：存在一棵树

IF= 69.504

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1、精确空间采样，同时分析来自相同个体癌变组织腺体和正常组织隐窝的单核苷酸变异(SNV)、拷贝数改变(CNA) 、染色质可及性和完整转录组；

2、收集了来自30个原发癌和8个伴随腺瘤的1,370个样本，获得了1,207个染色质可及性概况、527个全基因组和297个全转录组，并发现了染色质修饰基因中 DNA 突变的阳性选择和复发性体细胞染色质可及性改变。

2022年10月26日，英国伦敦癌症研究所进化与癌症中心Andrea Sottoriva教授团队在《Nature》上发表了一篇名为“The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer”的文章。该团队为结肠癌生物学提供了一张遗传和表观遗传肿瘤异质性的地图。

肿瘤异质性推动的克隆进化驱动肿瘤的发生、发展和治疗抵抗。已知结直肠恶性肿瘤的遗传进化和肿瘤异质性诱导癌细胞之间表型变异，但癌症基因组和表观基因组如何同时进化和形成肿瘤内遗传和表观遗传异质性仍然未知。

人正常肠上皮组织中的隐窝被认为与结直肠癌(CRC)组织中的腺体具有相同的结构，来源于相同的祖细胞。因此，单隐窝和单腺体的基因组分析可被用于研究正常组织和癌细胞中的克隆动力学。这里只需要对人类肿瘤以及匹配的正常组织的精确空间采样，再通过单克隆分辨率的多组分析，即可以定量地测量基因组-表观基因组的共同进化。

本文团队前瞻性地收集了来自伦敦大学学院医院30例手术患者的30个 I-III 期原发性CRC 和8个伴随腺瘤的新鲜切除标本。如图1所示，通过对正常组织和肿瘤组织进行单腺体分离，随后从胞质溶胶中分离细胞核；对单腺体的细胞核用 ATAC-seq 进行全基因组测序(WGS)和染色质可及性分析，对胞质溶胶进行完整的转录组RNA-seq。这里，肿瘤组织空间取样策略旨在测量多尺度的克隆进化，该团队首先对一个特定肿瘤边缘的四个方向的远区域进行了取样，随后是正常上皮的远端区域以及伴发腺瘤进行采样。

团队首先评估了队列中的遗传景观改变。如图2所示，6例微卫星不稳定性导致 SNV和indel负荷明显增加；这个数据也重现了CRC中反复发生的癌症驱动突变事件，包括APC、KRAS和TP53中的定型突变；为研究基因突变对表观基因组的影响，还检测了染色质修饰基因中的体细胞突变，确认了典型癌症驱动因子和染色质修饰基因的 DNA 改变。

癌症驱动基因中的复发性遗传事件清楚地表明了体细胞改变在癌症进化中的作用，但目前还不清楚 CRC 中染色质可及性的表观遗传学改变有多常见。这里，该团队研究了队列中体细胞染色质可及性改变(SCAAs)的情况。如图3所示，已知癌症驱动基因中发现了复发性 SCAAs ，但其在队列中并没有遗传突变，表明SCAAs 是驱动基因(in)激活的一种替代方式；除此之外，还发现了没有通过遗传突变与肿瘤发生相关的基因中的复发性SCAAs；利用空间多区域分析策略来评估肿瘤内 SCAA 异质性，发现大多数 SCAAs 是恶性肿瘤中的克隆表观遗传学变化。

随后，该团队试图确定 SCAAs在腺瘤—结肠癌转变中的作用。发现在个体正常隐窝中很少发现SCAAs，表明 SCAAs 确实是起源于肿瘤发生过程中的体细胞改变，而不是结肠隐窝表观遗传的正常老化过程。

使用匹配的RNA-seq 评估了 SCAAs 对基因表达的影响，发现超过10.8% 的启动子和13.5% 的增强子都显示出相关基因表达改变的迹象。除此之外，研究团队还将分析扩展到启动子和增强子中染色质可及性的局部变化之外，研究染色质结构是否可能对转录控制产生全基因组影响。这里发现，肿瘤中转录因子(TF)结合位点的可及性被重新连接，显示表观遗传重编程，且染色质的改变是稳定和可遗传的。

为了进一步检查表观基因组对突变积累的影响。如图4所示，团队比较了用 ATAC-seq 数据鉴定的表观遗传调控区域之间的突变特征负荷，以及用 RNA-seq 数据鉴定的表达和不表达的基因，推测检测到的生物学过程是旨在通过重新激活发育基因，重新编程细胞命运。

综上所述，该团队对原发性结直肠癌的空间分辨多组学分析显示了癌细胞生物学和克隆进化的非遗传决定因素。

教授介绍

Andrea Sottoriva，英国癌症研究中心融合科学中心的成员，人类技术中心计算生物学研究中心的负责人。2006年毕业于博洛尼亚大学计算机科学专业后，他于2008年获得阿姆斯特丹大学计算科学硕士学位；在学习期间，他曾在博洛尼亚大学物理系和荷兰核与高能物理研究所（NIKHEF）担任研究助理，从事中微子物理学工作；2012年，他在剑桥大学完成了计算生物学博士学位，并在英国癌症研究中心工作。Andrea的研究重点是开发新的计算方法来测量患者的癌症演变，目的是预测疾病的未来进程，其实验室还将患者衍生的实验模型和多组学数据与进化方法相结合，以设计旨在预防和控制耐药性的新治疗策略。

参考文献

Heide, T., Househam, J., Cresswell, G.D. et al. The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer. Nature (2022).