节前的最后一天, 相信大家坐立不安啊, 也不要看分析烧脑文了, 今天讲肿瘤代谢。
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话不多说今天分享的是上个月Trends in cancer发表的一篇关于肿瘤代谢的最新进展回顾，作者来自于威尔·康奈尔医学院、耶鲁大学医学院和纽约州立大学石溪分校的团队，他们总结了关于罕见黑色素瘤细胞代谢方面的最新发现，提出了利用癌症代谢来改善罕见黑色素瘤患者的治疗选择。
研究背景：
（1）黑色素瘤起源于黑色素细胞的异常生长，根据原发肿瘤的组织位置分为皮肤黑色素瘤(cutaneous melanoma, CM)、葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）、粘膜黑色素瘤（mucosal melanoma, MM）和肢端黑色素瘤（acral melanoma, AM）。
（2）通过使用BRAF和MEK抑制剂和免疫检查点抗体，可以对CM达到有效的治疗效果，但并不适用于罕见的黑色素瘤，因此有必要设计新的方案来治疗罕见黑色素瘤患者。
图1. 罕见黑色素瘤的特点
（3）重编程的细胞代谢有助于癌症进展。通过重新编程代谢，癌细胞能够满足增加的生物能量和生物合成需求，并维持氧化还原平衡。靶向该过程是一种新兴的治疗策略。
（4）正常黑色素细胞和罕见黑色素瘤细胞之间存在代谢差异（如图2,3）。一些代谢改变是癌基因激活和/或肿瘤抑制因子失活的结果，如KIT突变在AM(~36%)和MM(~25%)中比在CM(~10%)中更常见，在KIT突变的黑素细胞中，缺氧诱导Ras/Raf/MAPK通路加速激活，促进增殖和转化(如图2)。KIT突变也与MM细胞对葡萄糖的利用增加有关，此外MM显示p53表达升高(如图2) ，p53异常水平与癌细胞代谢的重构相关。
图2. 粘膜黑色素瘤(MM)细胞代谢概况
图3. 葡萄膜黑色素瘤(UM)细胞代谢概况
一、葡萄膜黑色素瘤(UM)：
成人中最常见的眼癌，大约50%的UM患者会发展为高度侵袭性的肿瘤。G蛋白偶联受体通路上的基因 (GNAQ/GNA11) 的激活突变被认为是UM的启动因子，BRCA1相关蛋白1 (BAP1) 的失活突变与UM转移相关。
1. 正常脉络膜黑素细胞 (normal choroidal melanocytes, NCM) 与UM的代谢：
（1）在模拟正常生理氧气条件(3%氧气)的低氧条件下，NCM细胞比传统组织培养条件(21%氧气)下生长得更快，而UM细胞在低氧条件下生长缓慢。
（2）与NCM相比，UM细胞中与营养储存相关的基因表达上调，与不同代谢过程相关的基因表达差异。
（3）NCM分泌组具有比UM细胞更高的氨基酸/肽和糖原代谢水平。
（4）UM细胞中核维生素D受体(VDR)水平比NCM细胞显著更低。
2. 葡萄糖代谢与胰岛素抵抗：
（1）UM细胞似乎具有较高的葡萄糖利用率；
（2）糖原代谢下调可能是UM相对于其他癌症类型的一种特异性代谢特征，可能有助于UM的病理和转移；
（3）与健康个体相比，UM患者表现出胰岛素抵抗特征，包括血清胰岛素和空腹血糖水平较高，脂联素水平较低。此外，转移性UM患者的脂联素水平远低于非转移性UM患者。这些都表明UM与胰岛素抵抗代谢密切相关。
3. 线粒体代谢：
（1）UM与线粒体代谢包括TCA周期的改变有关；
（2）组蛋白变体macroH2A1在转移性UM中较非转移性UM高表达，并在UM线粒体代谢中起关键作用。此外，与非转移性UM肿瘤相比，转移性UM肿瘤显示这些基因的表达上调，强调了线粒体代谢增加和转移之间的潜在联系。
（3）线粒体代谢重编程可能在UM转移中发挥作用。
4. 氨基酸和脂质代谢：
（1）与非转移性UM肿瘤相比，转移性UM肿瘤中涉及氨基酸代谢(包括d -精氨酸和d -鸟氨酸)和脂质代谢(包括甘油脂和脂肪酸代谢)的基因表达增强，表明UM转移与氨基酸和脂质代谢有关。
（2）氨基酸和脂质代谢改变可能会促进循环UM细胞的生长，从而提高转移风险。
5. 缺氧和氧化应激：
（1）在缺氧条件下，肿瘤细胞稳定HIF1α蛋白表达，触发细胞代谢的改变。在单体3 UM肿瘤中，依赖hif1 α的代谢重塑可能是异质性的，且不依赖于氧水平，因此可能诱导不同的转移潜能。
（2）活性氧(ROS)清除系统受损导致氧化应激，氧化应激在肿瘤发生和一些眼部疾病中起着至关重要的作用。尽管关于UM细胞中的氧化应激和对抗氧化应激的防御机制知之甚少，但研究表明，在视网膜母细胞瘤中，ROS水平和ROS信号转导相关基因的表达显著升高。
6. 代谢抑制剂在UM中的治疗潜力：
（1）研究表明，基于OXPHOS基因标记，在bap1突变的UM肿瘤中存在代谢异质性。OXPHOS抑制剂显著降低UM细胞活力。
（2）靶向细胞代谢可以利用UM潜在的脆弱性和耐药UM，这可能是开发更有效的UM治疗方法的有用方法。
二、黏膜黑色素瘤（MM）:
黑色素瘤中最罕见的亚型(占所有病例的1%)，通常比CM预后差。与CM相比，MM单核苷酸突变水平相对较低，但有更多的染色体异常和基因组DNA扩增。在MM(~25%)中，KIT位点的扩增比在CM(~10%)中更为普遍。由于针对黑色素瘤亚型的研究相对有限，且缺乏一致的结果，因此很难评估靶向治疗和免疫治疗对MM的疗效。
1. 葡萄糖代谢：升高的葡萄糖代谢可能与MM患者生存率降低和变强的侵袭性有关。
2. 线粒体代谢：线粒体缺陷可能导致异常的线粒体代谢，这是MM肿瘤转移、进展的基础。MM组织相对于CM有更高的线粒体含量，这与口腔MM淋巴结转移的风险增加有关。口腔MM线粒体裂变蛋白1 (FIS1) 和动力蛋白相关蛋白1 (DRP1) 表达显著升高，而鼻窦MM表现出线粒体融合蛋白2 (MFN2) 过表达。在口腔和鼻窦MM晚期，线粒体裂变和融合标记物的表达都较高。
3. 其他代谢过程：在口腔MM中，可能通过上调脂肪生成过程，来促进肿瘤的发展和转移。脂肪酸合酶 (Fatty acid synthase, FASN) 是一种从头脂肪生成酶，在多种癌症中有过表达的报道。与口腔痣相比，口腔MM中FASN表达显著上调，但随肿瘤侵袭程度不同并无明显差异。
三、肢端黑色素瘤（AM）：
一种侵袭性特别强的黑色素瘤亚型，10年死亡率非常高(88%)，明显高于CM(68%)。与MM相似，AM与CM相比也表现出不同的遗传特征，包括较高的染色体畸变水平。BRAF突变的发生率 (~35%) 低于CM (~50%) ，但CCND1基因组扩增 (~54% vs ~13%) 和KIT突变扩增 (~36% vs ~10%) 在AM中更为常见。目前，FDA还没有批准用于AM患者的治疗方案。
AMPK相关激酶NUAK2的低表达与AM患者更长的无复发生存期有关，NUAK2的缺失降低了体外细胞迁移和体内黑色素瘤肿瘤的生长。AMPK相关激酶在细胞代谢中起关键作用。代谢改变是否依赖于NUAK2表达尚不清楚，但研究结果表明，细胞代谢功能的显著变化可能与AM的进展和临床结局有关。
文章小结：
作者回顾了最近的研究，认为细胞代谢的重编程是UM、MM和AM肿瘤生长和转移的关键决定因素。这些新的研究提供了潜在的机会，可以用于设计新的治疗基于靶向抑制特定的代谢过程。不过，仍然还有必要进行进一步的研究：
（1）罕见黑色素瘤的独特代谢过程的主要代谢物和通路需要被描述和定义，并且提供可检测的生物标志物；
（2）代谢改变对罕见黑色素瘤发展和转移的影响需要被阐明，包括UM明显的肝脏倾；
（3）通过靶向代谢来治疗罕见黑色素瘤的临床效果需要被评估。
未来的研究有望识别罕见黑色素瘤的新的代谢脆弱性，并最终为罕见黑色素瘤患者开辟新的治疗途径。
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