2022年1月国际顶级期刊Cancer Discovery（IF=39）发布了第三版Hallmarks of Cancer，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。在此前版本的基础上引入了4个新的肿瘤标志性特征，分别是解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）和衰老细胞（Senescent cells）。今天小编就从衰老细胞开始说起。
细胞衰老通常被认为是一种维持组织稳态的不可逆的抑癌性保护机制，然而越来越多的证据表明，在某些情况下衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。但是，衰老作为一个肿瘤标志的研究仍在起步阶段，需要进一步的探究和验证。DDDD~
衰老是一种多功能的细胞命运，其特征是不可逆的细胞周期停滞和促炎症表型，通常被称为SASP。SASP的发现提出了一种可能的机制来解释为什么衰老细胞对组织功能有如此大的有害影响，进而诱发系统性的改变。事物的发生发展不是由单一因素造成的。这就要提到肿瘤的另一个特征：细胞能量代谢失控。肿瘤细胞依靠糖酵解和线粒体氧化磷酸化生存。线粒体途径异常和代谢紊乱可导致基因表达改变，从而促进癌症的进展和免疫系统逃避。新的研究表明，衰老细胞在线粒体功能和代谢方面表现出显著的改变，线粒体功能障碍是细胞衰老的一个未被重视的标志，它不仅在衰老生长停滞中起着重要作用，而且在SASP的发展和细胞死亡抵抗中也起着重要作用。
衰老细胞中的线粒体表型
细胞衰老中的线粒体动力学、质量控制和含量
线粒体的教科书描述通常是静态和孤立的细胞器，而线粒体实际上是高度动态的细胞器，形成一个紧密相连的网络，经常发生融合和分裂事件。这些事件被认为对维持线粒体功能、质量控制和线粒体遗传至关重要。
大量研究表明，细胞衰老的特点是线粒体动力学和组织结构的显著变化。在不同的细胞衰老模型中，发现线粒体被拉长、增大和过度融合。在衰老过程中，延长和高度融合的线粒体网络与蛋白质FIS1的表达降低有关，FIS1是一种通过将DRP1招募到线粒体中参与线粒体分裂的蛋白质（图1）。一直以来，FIS1的敲除已被证明会导致活性氧（ROS）产生增加并诱导细胞衰老。相比之下，FIS1的过度表达可以阻止线粒体延长，逆转衰老表型。这项工作表明线粒体分裂对细胞衰老起到保护作用。
图1
（Martini H et al. PMID: 35048548 DOI: 10.1111/febs.16361）
有研究表明，衰老细胞受到保护，不受内在和外在促凋亡信号的影响，这可能是由于Bcl-2家族抗凋亡蛋白的表达增加，通过抑制BAX和BAK大孔形成来控制线粒体外膜通透性和促凋亡分子（如细胞色素c）的释放。抗凋亡被认为是衰老的标志之一，也是开发能够特异性杀死衰老细胞的干预措施的目标之一，通常称为衰老抑制。然而，线粒体过度融合是否有助于防止衰老细胞凋亡仍有待研究。
细胞衰老的另一个重要特征是线粒体含量增加（图1）。无论是由癌基因、遗传毒性应激、氧化应激还是广泛复制诱导衰老，这一现象都会发生。虽然这些观察大多是在成纤维细胞中进行的，但衰老过程中线粒体含量的增加也表现在其他细胞类型中，如脂肪来源的间充质基质细胞、心肌母细胞、肝细胞、胰腺癌细胞、β-细胞等。然而，这种表型并不适用于所有类型的细胞。例如，与CD4 T细胞相比，CD8 T细胞显示出较低的线粒体含量，这与更快获得免疫衰老特征有关。从老年小鼠分离的心肌细胞显示衰老相关标记物的表达增加，但线粒体基因的mRNA表达减少。因此，与衰老的其他特征类似，已有的数据支持衰老相关的线粒体表型具有细胞类型特异性。
细胞衰老过程中的线粒体代谢和氧化磷酸化
线粒体是细胞产生ATP的主要能量来源。但是，衰老细胞产生ATP的效率较低，随着AMP/ATP比率的增加，导致生物能量失衡。在衰老细胞中，这种ATP生成的下降可以通过与线粒体膜电位降低相关的氧磷效率降低来解释（图1）。
研究表明，衰老细胞表现出三羧酸（TCA）循环代谢物增加（图1），不同的TCA代谢物在多种功能中发挥了多种作用，如淋巴管生成、干细胞功能、免疫调节、肿瘤发生、产热，但也在染色质修饰、DNA甲基化和翻译后蛋白质修饰中发挥作用。鉴于衰老以表观遗传和染色质修饰为特征，这些代谢物的调节可能会对衰老表型产生影响。
线粒体代谢产物在衰老中的作用
有证据表明，AMP/ATP和ADP/ATP比率的增加可导致AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，作为细胞代谢的中心介质，其激活可导致p53的直接磷酸化和激活，细胞周期蛋白A等增殖基因下调，或视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化降低，所有这些都已被证明有助于衰老生长停滞。AMPK激活还可增加RNA稳定因子人类抗原R蛋白的核存在，导致p16表达增加，但也抑制编码细胞周期蛋白的mRNA的稳定，导致衰老表型。生信分析表
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在代谢和细胞衰老中起着重要作用。衰老细胞的特征之一是NAD+/NADH比率降低，低NAD+/NADH水平也与SASP的调节有关。TCA循环代谢物也可以起到抗衰老的作用。例如，α-酮戊二酸已被证明可以通过减少衰老成纤维细胞中的SASP并延长老年小鼠的健康和寿命。虽然TCA循环中间产物在非代谢信号功能中的作用已在癌症和炎症的背景下得到广泛研究，但对其在衰老中的作用仍知之甚少。鉴于衰老、癌症和炎症之间的相互联系，了解它们在衰老中的作用可能有助于找到新的治疗方法来对抗衰老和年龄相关疾病。
线粒体DAMP和线粒体衍生肽在衰老中的作用
一个新兴的概念是，先天免疫系统识别出源自线粒体的受损成分，可能会导致衰老过程中的炎症和年龄相关疾病的出现。线粒体成分如心磷脂、线粒体转录因子A（TFAM）、N-甲酰肽、ATP、琥珀酸、细胞色素c和线粒体DNA（mtDNA）已被确定为损伤相关分子模式（DAMP）的一个亚类，通常称为线粒体DAMP（图2）。而这些线粒体DAMP是否在衰老中起作用，目前还没有得到足够的研究。
图2
（Martini H et al. PMID: 35048548 DOI: 10.1111/febs.16361）
线粒体疗法-阻止衰老
线粒体是衰老表型的关键调节器，通过参与细胞周期阻滞和SASP。鉴于衰老细胞在衰老和年龄相关疾病中的关键作用，人们对开发针对衰老细胞的药理干预措施充满热情。目前正在研究两类衰老疗法是选择性消除衰老细胞（“senolytics”）和抑制其有害的SASP（“senomorphics”）。基于衰老细胞中线粒体的广泛改变及其在调节细胞死亡和炎症中的关键作用，也许筛选针对线粒体生物学不同方面的化合物可能会导致识别新的抗衰or抗肿瘤药物。
结语
已有文献中的证据清楚地表明，衰老细胞在线粒体功能和代谢方面表现出显著的改变。然而，许多报道的观察结果仅限于相对较少的细胞类型，并且可能不适用于所有衰老细胞亚型。事实上，一些线粒体和代谢参数因衰老细胞类型和应激源而异。尽管有数据表明体外培养的衰老细胞中的线粒体功能失调，但对体内组织中衰老细胞的线粒体功能改变却知之甚少。因此，需要对不同衰老细胞的线粒体功能进行更深入的表征。
从癌症到衰老细胞，从衰老细胞到线粒体，受益于医学科研领域的研究者们的不断地钻研与付出，似乎攻克肿瘤的难题正在慢慢变得容易。只要对于肿瘤的探索和治疗不断涌现新的角度，肿瘤患者就会持续拥有生的希望。
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