Whole exome sequencing identifies multiple novel candidate genes in familial gastroschisis
摘要
背景:胃裂的遗传关联研究突出了几个候选变异。然而，来自未调查的遗传因素的胃裂的遗传基础可能为这种出生缺陷的人类生物学提供新的见解。我们的目的是通过使用全外显子组测序(WES)，在一个复发胃裂的墨西哥家庭中识别新的胃裂易感性变异。
方法:对2例患胃裂的同父异母姐妹、先证者的母亲和父亲进行WES分析。此外，功能生物信息学分析基于SVS-PhoRank和Ensembl–Variant Effect Predictor。后者基于SIFT、PolyPhen、dbNSFP、Condel、LoFtool、MaxEntScan和BLOSUM62算法评估外显子组变异的潜在有害影响(高、中、低或修饰因子影响)。该分析是基于人类基因组注释，GRCh37/hg19。根据显著表型相关性(SVS-PhoRank)和功能特性(Ensembl-Variant Effect Predictor)，对候选基因进行优先排序和人工筛选。使用ToppGene软件集进行功能富集分析，包括从候选基因的功能相似性分析中手动管理显著基因本体(GO)生物过程。
结果:未发现单一的基因干扰变异。结果发现428个杂合变异，其中SPATA17、PDE4DIP、CFAP65、ALPP、ZNF717、OR4C3、MAP2K3、TLR8和UBE2NL对先证者的母亲和父亲都有较高的影响。PLOD1、COL6A3、FGFRL1、HHIP、SGCD、RAPGEF1、PKD1、ZFHX3、BCAS3、EVPL、CEACAM5和KLK14在两例患儿和母亲中均分离。多种相互作用的背景调节剂可能调节胃裂的易感性。这些候选基因在血管、循环系统、肌肉结构、上皮和表皮的发育、细胞连接组装的调节、生物/细胞粘附、内源性刺激的检测/反应、细胞因子生物合成过程的调节、对生长因子的反应、链后修复/蛋白k63链接泛素化，蛋白包含复合体组装，转录调控DNA模板。
结论:考虑到可能的基因干扰预测结果和相似的生物学机制模式，我们提出了胃裂发病的联合“多因素模型”。
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