天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略（二）

上一篇天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略（一）主要讲述了天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略之药效优化，包括：官能团的化学修饰、SAR导向的优化和基于药效团的分子设计。

本文接着上一篇文章继续讲述天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略之ADMET优化。

ADMET优化

虽然天然产物的结构优化被优化药效所主导，但是解决不良的药物动力学性质和不可接受的毒性正逐渐受到重视。提高天然产物生物活性的优化通常涉及原型分子中结构细节的改进，以增强与某种大分子的特异性相互作用。然而，分子的ADME性质通常与整个分子的性质相关。因此，调整ADME性质的结构修饰通常涉及化学修饰，其可以改善分子的物理化学性质，通常在允许结构改变的位点引入基团。毒性定义更为复杂，除警示结构或毒性作用之外，通常用不良结果的发生率来定义毒性结构片段。整个分子的性质，特别是亲脂性也可能有助于药物的积累，从而影响药物的毒性。

本节将讨论提高溶解度、增强细胞通透性、增加化学或代谢稳定性以及降低毒性的一般方法，同时介绍前药原理的应用以及ADMET工具预测指导结构优化。

提高溶解度

溶解性差，特别是缺乏水溶性，常常成为天然产物开发成治疗药物的障碍，对药物的剂型和给药设计带来了巨大挑战。提高水溶性最直接的方法是将亲水基团引入天然先导化合物。喜树碱（camptothecin）类似物作为有效的抗癌药物的开发是一个很好的例子。

增强细胞渗透性

一些天然先导化合物的细胞通透性差可能导致大分子靶标的暴露不足，从而导致细胞以及体内活性的丧失。为了增加细胞通透性，必须通过消除极性、亲水部分或加入亲脂片段来调节整个分子的亲脂性。熏草菌素A具有潜在的EGFR蛋白激酶抑制效力，但是不能很好地通过细胞膜。主要原因在于其含有很多极性基团和具有极性表面，药物化学家努力改善其细胞渗透性，获得了处于临床试验的候选药物。

增加化学或代谢稳定性

缺乏化学或代谢稳定性给天然产物开发为治疗药物带来了严峻挑战。全反式视黄酸（ATRA）是主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病的治疗药物。

然而，该药物在室温下是化学不稳定的，特别是在存在UV、空气和氧化剂的情况下。ATRA作为视黄酸受体（RAR）激动剂，药效团包括疏水性尾巴和极性末端。因此，通过加入四甲基四氢萘基作为疏水尾巴来设计他米巴罗汀。该化合物是一种口服有效的RAR激动剂，与ATRA相比具有显着改善的化学稳定性，并已成功开发为抗白血病药物。

电子等排取代是提高天然先导化合物代谢稳定性很好的策略。埃博霉素B酯基氧原子被氮原子取代产生伊沙匹隆。伊沙匹隆较埃博霉素B更加耐受细胞酯酶。具有更好的代谢稳定性和更高的药效。

降低毒性

不可接受的毒性是阻碍天然产物开发为治疗药物的另一个问题。通常毒性有两种来源：脱靶效应和特异性药物反应。

第一种毒性类型通常需要结构优化来改善化合物的特异性，涉及原型分子的某些分子区域的结构改变。毒性的第二个来源涉及不可预测的内源性生物分子刺激引起的非特异性不良反应。这种毒性通常由具有固有或代谢化学反应性的警示结构引起。通常采取两种替代方法来克服由警示结构引起的毒性。首先，可以通过增加效力或局部积累来降低毒性，从而降低药物的暴露持续时间。其次，可以通过修改警示结构来避免毒性。多柔比星衍生物开发为低心脏毒性的治疗药物就是一个典型的案例，主要通过增加局部蓄积和效力来降低毒性。

前药原理

前药是可以通过体内代谢过程转化为其活性形式的无活性分子。前药方法通常用于改善ADME性质、提高口服生物利用度、减少不良反应，甚至改善预期药物的味道。前药方法是将天然产物引入治疗性抗癌药物的重要策略。这种方法最常用于增强口服生物利用度、改善代谢稳定性或促进靶向递送。喜树碱的临床应用受到了低溶解度的限制，C10位引入官能团改变了其ADMET性质，成功开发了伊立替康用于治疗结肠癌。

ADMET预测

不良的药代动力学性质是导致药物开发失败的主要原因之一，因此在药物开发的早期阶段对候选药物分子的ADMET性质进行评估是至关重要的。ADMET预测工具可以根据导致化合物产生某种毒性的分子机制，针对性地指导先导化合物的结构优化。

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参考资料：

Xiao Z，Morris‐Natschke S L，Lee K H.Strategies for the optimization of natural leads to anticancer drugs or drug candidates[J].Medicinal research reviews，2016，36(1): 32-91.