先导化合物(Leads)的发现
先导化合物的发现是把从筛选中发现的“苗头化合物(hits)”变成可以进一步优化的“先导化合物”的过程。先导化合物可能是筛选出的一个苗头化合物或者一系列的同系物，也可能是来源于文献的化合物。但是对于高通量筛选，可能会产生离散的、多个系列的苗头化合物，这就需要选择其中一个系列继续研究，这个过程被称作“Hit to Lead”。
“Hit to Lead”过程应该注意：
紧密结合特定的生物活性和ADME性质
平行的生物学评价和“可发展性”评估至关重要
密集的数据矩阵
高自动化程度，高水平的计算分析
周期长短是成功的关键，需要整合体外ADME分析和计算工具
计算工具可以发挥重要作用
若想外包成功，需要CRO获取所有的化学/生物/化合物/ADME数据
一个好的先导化合物需要满足：
从高通量筛选得到足够理想的，多个离散系列的化合物
用新鲜的、纯度高的样本确证生物活性和化合物结构
体外活性<3μM，合适的功能活性
可逆性（Reversibility）
可行的选择性实验
单个化合物需要合成同系列的小化合物库确证其活性
需要5-10个化合物来确证选择的多样性
不含不需要的功能性基团或化学反应基团
不含毒效团
可修饰的化学位点
可追踪的物理性质
分子量、溶解度、极性
对代表性同系物可分析的ADME性质
尤其关注合适的口服吸收性质，静脉注射的溶解性和中枢神经系统的渗透性
ADME问题都是易处理的
*特别注意：生物活性通常是最容易优化的性质。
先导化合物的优化
先导化合物的优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估，将其转化为候选药物的过程：
大部分时间都用来解决ADME/T问题
分开研究药代动力学和药效学作用持续时间可收获意想不到的益处
修饰先导化合物时，密切关注其物理化学性质的变化
对于没有选择性的化合物，多多考虑脱靶效应/毒性
密切关注临床前研究要求
获取经验的最佳途径是从实际工作中以及阅读药物研发的案例
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