隐藏的线索

秦汉以来，国内外交通日渐发达，促进了国内各名族间的交流。我国的医药学体系也在不断地充实与提高，从《神农本草经》到《伤寒杂病论》，中国医药历史源远流长，而西方发展医药地时间晚于中国，仍然出现了几个重磅炸弹药物。

今天为大家分享《“重磅炸弹”药物医药工业兴衰录》这本书，它详细介绍了药物发展的起源，研究员的研发过程的一波三折和药物带给人类的重大意义，所有的发现其实都不是巧合而是研究员的天赋与努力，是它们指引我们找到：

隐藏的线索

《“重磅炸弹”药物医药工业兴衰录》的作者是来自美国的Jie Jack Li，美国旧金山大学有机化学副教授，药物发现史专家，他在南京大学获化学学士和硕士学位，又获印第安那大学博士学位，2013年起，他在旧金山大学任教至今，获得了9项专利，出版了25本关于有机化学、药物化学和药物发明史方面的书。

这本书抽丝剥茧，为我们介绍发现药物的隐藏线索，今天就来分享书中的三个重点内容：分别是不随波逐流的蝴蝶；薪火相传；阴差阳错。

不随波逐流的蝴蝶

James Black于1924年6月14日出生在苏格兰的一个工人家庭，家庭多子，他是第四个儿子，他的父亲是一个非常敬业的人，受到父亲影响的James Black在取得本科学位后，从事了一年生理学研究，随后他又去新加波教了三年书来偿付他在从事医学研究所欠下的债务。他的经验与吃苦能力已收到锻炼与提升，但是他仍然被英国萧条的就业市场打击。他并没有随便找一份工作糊口而是最后加入了由格拉斯哥大学兽医学院组件的新生理系。

进入了生理系后，也没有任意选课题，而是在阅读了Raymond P. Ahlquist的论文后，立志发现一种选择性肾上腺素受体拮抗剂。

且称呼Raymond P. Ahlquist 为R先生吧。他对肾上腺素的猜测理论在当时非常具有革命性，他发现了α-肾上腺素受体和β-肾上腺素受体，他的论文很难被别人接受，发表杂志接连失败，在这种情形下，10多年后的Black毅然选择这个冷门课题，并着手研究。

Black认为R先生的理论非常具有新颖性，让他第一次认识到开发临床上有用的选择性肾上腺素受体抑制剂将开创药物发现的一种崭新原理。很显然，Black发现了一条药物的隐藏线索。

他努力游说公司研制β-受体阻断药物，花费了10年研究，他们终于开发了一种β-阻断剂的药物。1964年，发现了安全性、有效性较高的普萘洛尔，随后又发现了两个β-阻断剂，阿替洛尔和普拉洛尔。隐藏线索带给了Black接连的发现，Black将药物的随机发现转变为运用合理药物设计。这项意义深远的贡献为Black赢得了1988年诺贝尔奖。

成年人在社会中培养自己寻找风口的嗅觉，无比期望自己能借东风，乘风而起。而医药研发本身是需要机遇和耐心的事情，想要做好它就要咬定青山不放松，如果一会儿研发这个，一会儿研发那个，如何能完成项目的研发呢？不仅是针对药物研发，寻常人做事情也是如此，三心二意，又如何能好好地完成一件事情呢？

Black先生敢于选择冷门课题，开天下之先创，令人敬佩。发现梦想是一种天赋，实现梦想是一种能力，Black得益于他的研究背景，在实现梦想的路上并没有受到多少的挫折。在完成一项梦想后，他将兴趣转到了组胺的作用上。

组胺最早由Adolf Windaus合成，它本身并不适合做药，因为它具有太多广谱的生理活性。英国的Henry H. Dale 广泛的研究了组胺的药理活性，他观察到，在多个种属的动物中组胺的作用与“过敏性休克”有着惊人的相似。随后，Leon Popeilski 揭示了组胺可刺激胃中的胃酸分泌。

那如果阻断组胺受体，是不是就可以抑制胃酸的分泌，从而治疗胃溃疡呢？Black 提出人体拥有两种不同类型的组胺受体假说，通过选择性阻断H2组胺受体，Black希望获得一种治疗溃疡的药物。

现在的我们知道一种叫做幽门螺旋杆菌的细菌是溃疡的罪魁祸首，但是这一事实在1960年代并不为人所知。人们认为是胃酸造成的胃溃疡。Black也是这样认为的，他再次向管理层提出要研究抗组胺类药物，却被管理层以成本过高拒绝了。

Black显然没有随波逐流，他飞了出来担任一个课题组的研究主任，并投资了新型组胺拮抗剂的发现。于此同时，Duncan充当了挡箭牌为H2的研发提供支持。

但是，发现的过程充满阻碍，这一次，线索隐藏得更深了。阻断胃酸分泌的个案中并无老药可循，前面的成功让Black骄傲起来，以为很快就能发现出来，但是后来他才发现这个项目比预期复杂的多。

Black邀请了多名卓越的药物化学家来协助，而他的学生Parsons发现了隐藏的线索，他在试验介质中加入了100%的可能组胺剂量来饱和受体重新测试，发现最初化合物中有一个是阳性。

在研发的过程中，Black又提出了几个猜想并付诸实践，终于在1970年团队发现了第一个真正的没有激动剂活性的纯H2拮抗剂布立马胺。但是团队发现它的活性太低，为了提高它的活性，又研制出了70多种新的衍生物，找到了甲硫咪胺，可是，它会引起粒细胞缺乏症。

项目被叫停了，Duncan尽可能地关停其他项目，却依然支持H2项目，不得不说Duncan是Black的伯乐，他始终相信他们走在正确的道路上。生命中最伟大的光辉不在于永不坠落，而是在坠落后能再度升起。团队研发出了西咪替丁，商品名是胃泰美，它能缓解大多数溃疡患者的症状，是一大重磅炸弹药物。

薪火相传

从肾上腺素受体猜想被Black继续研究以来，人们又顺藤摸瓜发现肾上腺素上升产生支气管扩张、瞳孔散大和外周（中枢神经系统之外）血管收缩等效应，能缓解哮喘症状。由此，肾上腺素得到了广泛饮用，1930年代，茶碱和氨茶碱是美国炙手可热的抗过敏药物。

1911年，英国药理学家Henry H.Dale 从人体中分离到组胺，第一个抗组胺药是1937年由瑞士药理学家Daniel Bovet发现的。Bovet有一个化合物库可以利用，他通过测试这些化合物找到了抗组胺药的第一批先导化合物。他的发现催生了第一个抗组胺药苯苄扎明，1944年他又发现了吡拉明，并助他在1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。

组胺不是Black猜想的只有两个受体，而是有4个受体，分别是H1~H4。由于后续发现第一代抗组胺药可导致镇静、记忆损害和精神运动功能障碍等严重不良反应，应用已经有限，Bovet发现的吡拉明嗜睡副作用严重，也很快被替代了。

这个世界并不在乎你的自尊，只在乎你做出来的成绩，然后再去强调你的感受。获得诺贝尔奖的Bovet或许对“被替代”这种事情习以为常，因为历史总是在不断进步的，新药都是从老药中获取经验。但他毕竟获得了诺贝尔奖的荣耀，如果是R先生，就不知道他如何作想了，但他显然给Black先生带去了深远的影响，也为人类医药学的发展做出了贡献。

组胺药继续发光发热，其中有一种药被巧合地发现了，又是一个隐藏的线索，但这个线索是意外。发现者Rieveschl早年学习商业艺术，后来求职碰壁，他就投身化学，他在辛辛那提大学一路深耕，最终在辛辛那提大学留校担任化学工程教授。

他起先与Black一样，有自己的想法，立志研制被称为抗痉挛药的新肌松药物，这估计在当时也是冷门研究路线。他与他的研究生Frederick Huber一道制备了一系列化合物。其中A524却被发现是一组强效的组胺阻断剂，后来又被称作苯海拉明。与Bovet不同，Rieveschl售卖了他的专利，这使得他成了一个大富翁。

1947年，芝加哥的制药公司G.D. Searle 给约翰霍普金斯大学的Leslie Gray 博士寄去了试验性的抗组胺药，那是一种苯海拉明和氨茶碱的混合物。虽然它抗过敏的效果一般，但是它能有效止吐，不得不说药物的发现多少带了点奇妙色彩。无心插柳柳成荫，Gray向美国奥运代表团提供了这种药，使得他们免了晕船之苦。

第二代的抗组胺药问世了，它与第一代不同，它几乎不会进入大脑，镇静作用微乎其微。1977年，Hoechst Marion Roussel 报道了特非那定可有效抑制组胺引起的皮肤过敏，并且少见中枢神经副作用。

先灵葆雅的化学家两手研究。一方面为了减少进入大脑，减低所选现有抗组胺药的脂溶性，另一方面对手上最强的抗组胺药阿扎他定进行系统的结构修饰。正如同Black的老板们的第一反应，从现有的出发，毕竟重新研发新的品种十分耗时耗力还费钱。

不知道是不是化学家们都会有一点小癖好，Black对β-阻断剂研制历程中改变异丙肾上腺素的环而保留侧链的做法念念不忘。组胺同样包含一个咪唑环和一条侧链，他于是提出改变咪唑环而保留侧链；吡啶是先灵葆雅钟爱的杂环；噻吩是礼来钟爱的杂环一样。Frank Villani，阿扎他定的发明者，对三环类化合物情有独钟。

他受三环类抗精神病药物分子的启发，制备了先灵早期抗组胺药氯苯那敏，通过修饰，他就发现了阿扎他定。Villani想继续研究三环类抗组胺药，希望找到非镇静性的品种，但是却不被管理层看好，关停了项目。

但是Villani坚持己见，他坚信非镇静性抗组胺药是真实存在的，于是他和公司分道扬镳了。他在他钟爱的三环类化合物上简单加了一个氨基甲酸乙酯就得到了一个有效性和安全性俱佳的化合物，但是它的半衰期短，他想到了发现氯苯那敏的做法，于是故伎重演，通过引入一个氯原子解决了生物利用度的问题。这个化合物就是后来的氯雷他定。氯雷他定就是可用作抗组胺药物，少见或者没有镇静作用。随后先灵葆雅又发现了地氯雷他定，氯雷他定和地氯雷他定使得先灵葆雅跻身世界最大制药公司之列。至于发现者Villani，据说是被劝退的，似乎闹得很不愉快。

有时候觉得血流奔流如注，像一口泉似哭泣的节奏喷出，能听见他流淌，却摸不到创口在哪里。令人伤心的是，这样的故事有很多。

阴差阳错

在β受体阻断药发现之后，人们对胃酸的研究还在继续。阿司匹林是由水杨酸制备的。水杨酸是柳树和绣线菊的一种成分。水杨酸味道很苦，由于酸性强而容易伤胃。阿司匹林对胃肠道相对温和，如今是世界上使用最多的药物之一。

传说，德国拜尔化学家Hoffmann的父亲患有严重的风湿病，并且无法耐受水杨酸钠，希望儿子能做出更好的药来医治他。Hoffmann于1897年制备了乙酰水杨酸就是之后的阿司匹林。他还制备了乙酰吗啡，就是后来的海洛因。

拜尔管理层担心水杨酸盐对心脏有危害，起初不愿意上市阿司匹林，大肆售卖海洛因。伯乐Arthur Eichengrun 亲自服用阿司匹林，结果没有发现心脏问题。他在会上向医生分发免费样品，很快，阿司匹林成为了热门药物。

1945年9月初。日本投降后没多久，Link与家人一同外出旅行，感染了肺结核。他是个乐天派，依旧每天三瓶啤酒，但他觉得无聊，开始阅读有关灭鼠历史的书籍。

然后，回到实验室，他宣布要用双香豆素类似物用于灭鼠。双香豆素是一种可以从发霉干草中分离出来抗凝血成分。他们于是风风火火地研究起来，没想到真被他们发现了，第42号双香豆素类似物在许多方面表现完美。

它后来被Link命名为华法林，水溶性的华法林使得制备溶液型灭鼠药成为可能，于是成了当时所知道的最安全的灭鼠药，得到了广泛使用并且没有造成人员伤亡。

丰富的想象力，造就无限的可能。一位陆军认为老鼠药必定能毒死人，于是连续五日每天吞服含有华法林的玉米淀粉鼠饵自杀，没有死去反倒阴差阳错下，成为了华法林面向人用的血液稀释药的催化剂。

华法林比双香豆素活性更强，与双香豆素相比，华法林的水溶性和生物利用度也高，还有最重要的一点，华法林有解毒剂，就是维生素K。华法林是维生素K拮抗剂，可抑制维生素K环氧化物还原酶。

1955年9月，美国艾森豪威尔总统遭遇冠状动脉血栓后，使用了Link的抗凝血药华法林，另一个毫无相干的段子就是，传说斯大林死于华法林中毒。华法林无味无嗅，是一种可以混入食物和饮料的完美毒药，但是它的效果不佳，并不是可靠的杀人毒药。

华法林能有效清除血栓，每当使用过量还可以用维生素K进行解毒，所以确定华法林的用量就成了一个令人头疼的问题，而且使用华法林还会造成脱发的症状。但不管如何，时至今日，华法林依旧是使用最多的口服抗凝药之一。

而双香豆素可被代谢为水杨酸，因此它可被视作水杨酸前药。Link大胆在自己身上做实验，发现阿司匹林的抗凝药效果并不是太强，华法林的药效几乎是它的两倍。

在阿司匹林上市之初，医生们也担心水杨酸盐会导致心脏问题，拜尔于是在阿司匹林瓶标签上写下“阿司匹林不会影响心脏。”

阿司匹林或还可以用于预防心肌梗死和卒中，然而这一猜想的的Craven本人忠实践行自己的主张坚持服用阿司匹林还是死于心肌梗死。到了1980年代初，累积的科学数据压倒性地证实，阿司匹林确实可以预防心肌梗死。

抗凝血药成分能用来做灭鼠药，军官想自裁却发现灭鼠药毒性太小，后来人们就发现了灭鼠药还能做血液稀释剂；Craven本人坚持阿司匹林能预防心肌梗死，他坚持服用最终却依然死于心肌梗死，但是后来大量的试验数据证明阿司匹林确实有预防心肌梗死的作用。至于为为什么Craven会因心肌梗死而亡的原因就不得而知了。

阿司匹林还可用作镇痛药，迄今为止，治疗中度至重度慢性疼痛最重要的一类药物是阿片类，包括吗啡。Hoffmann的发明之一，海洛因也具有镇痛作用，他的领导担心阿司匹林对心脏有害，所以更倾心于海洛因，后来伯乐Arthur Eichengrun向医生分发阿司匹林，反响极佳，才使得公司上市阿司匹林。

一个个阴差阳错造就了层出不穷的医药发现，一条条隐藏的线索被抽丝剥茧打开，人类绚烂的医药史也就此展开，薪火相传，线索不断，新药就是不断地从老药中获得经验。

人不是因为没有信念而失败，而是因为不能把信念化成行动，并且坚持到底。比如Black，比如Villani，都是坚持自己的信念而获得了一个个成功。只要坚持自己的信念，不轻易随波逐流，将自己的经验传达给同伴、同事或者是学生等，也许梦中就能想到“元素周期表”呢！