绢帕蘑菇与线香，本资民用反为殃；
清风两袖朝天去，免得闾阎话短长。
—— 明 于谦 《入京诗》
明正统十四年，瓦剌太师也先率军大肆入侵明朝边境，英宗朱祁镇偏信官宦王振，不顾兵部侍郎于谦劝阻，一意孤行，执意亲征，未料被王振集团出卖，兵败被俘，王振被乱军打死，史称“土木堡之变”。
大明神机营，明朝京城禁卫军三大营之一，是明朝军队系统中专门掌管火器的特殊部队，开启了世界火器部队的先河。其以火枪火炮为兵器，杀伤力无敌，在明朝多次对外战争中大放异彩。古风悬疑系列小说《大明火枪手》的背景便发生在土木堡事变之时，讲述了大明王朝第一支火器部队从成立到保卫京师此间种种跌宕起伏的故事。
丁醒，神机营中一名从来没有一枪命中靶心的百户，外号“小瞎火儿”，他碌碌无为、得过且过，惯会明哲保身。年少时因火铳走火，失手打死了青梅竹马的女孩而从此一蹶不振。哥哥丁默为其顶罪被判“过失杀人罪”后无法承袭父亲的百户之职，由此，丁醒带着父兄的期望来到神机营。平静的生活终被上司兼生死之交好友、神机营千户史辽的莫名横死而打破，当朝二品大员于谦亲自指派他与锦衣卫镇抚使陆炎以半月为期，深入调查史辽死因及其背后瓦剌人的阴谋，故事由此展开……
彼时的大明王朝早已远非鲜花着锦、烈火烹油的仁宣之治之时，外有也先的瓦剌铁骑虎视眈眈、内有官员与瓦剌里应外合，饿殍遍地。内外困境夹击之下，千斤重担全数压在了清廉贤明的兵部尚书于谦身上，满朝文武却无一人因此不满。不料却接连遭遇“老王母”与白衣女母女二人连番刺杀。她们，又与土木堡之变后被于谦下令诛九族的官宦王振有何关联？
瓦剌首领也先多年后仍然时刻不敢忘却爷爷对他少时的教诲：待他长大成为首领后，一定不要在对外战役中让大明神机营有使用火枪火器的机会。正因如此，在土木堡之变中，一马当先的也先在神机营压根没机会出手之时，于乱军之中生擒英宗。及后，也先并不甘心大明另立皇帝来取代英宗的地位，这样一来被瓦剌人俘获的英宗将不能继续为他们带来实际利益。于是，一场针对明王朝的巨大阴谋应运而生。
在这场阴谋背后，国破家亡之时，于谦为了让难民吃饱肚子广开粥棚；屡次身陷险境的丁醒被诬陷为与瓦剌里应外合的奸细而被通缉；他的搭档，拥有过目不忘天赋的锦衣卫镇抚使陆炎在于谦面前“力证”丁醒的清白；无所不知的江湖奇女子百晓娘为了帮助丁醒查出幕后真凶，二人一路互相扶持、不离不弃。当一切即将尘埃落定、丁醒沉冤得雪之时，那个向瓦剌通风报信的、里应外合的“内鬼”也终于浮出水面，他，会在你的意料之中吗？
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