Omicron变体正在迅速传播，其Spike基因（编码S-蛋白）出现了的大量突变，这些变体的出现，给当前全球的医疗对策敲响了警钟。
近日，美国FDA疫苗研究和审查办公室的病毒产品部在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为“SARS-CoV-2 BA.1 variant is neutralized by vaccine booster-elicited serum, but evades most convalescent serum and therapeutic antibodies”的研究。
在该研究中，研究者在用辉瑞/BioNTech162b2 SARS-CoV-2 mRNA (Pfizer/BNT162b2) 疫苗进行了两次和三次免疫后，检测了接种后血清样本对Omicron BA.1变异假病毒的中和作用。
结果表明在两次免疫后和许多处于恢复期患者的血清样本中，无论感染的变体如何，针对Omicron变体的滴度都很低或无法检测到。但是，加强疫苗接种将针对Omicron的滴度提高30倍以上，且年龄和性别都与疫苗接种后抗体反应的差异无关。
研究者还评估了18种临床治疗性抗体产品和直接从制造商处获得的抗体模拟蛋白产品。五种单克隆抗体、抗体模拟蛋白、三种抗体混合物和两种多克隆抗体制剂对Omicron的中和活性均可被检测到，各自发挥了不同程度的效应。测试组中被授权在美国紧急使用的两种治疗性抗体混合物没有中和Omicron。这些发现强调了mRNA疫苗增强剂在保护Omicron方面的潜在益处，以及快速开发抗体疗法以保持对抗新变体的必要性。
Omicron BA.1变体有39个氨基酸发生了替代，包括刺突蛋白中缺失的6个和插入的3个。受体结合域(RBD)中有15个氨基酸被取代。RBD介导病毒附着于靶细胞上的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体，并且有助于防止SARS-CoV-2的感染。先前已报道这些RBD变化会降低几种治疗性中和抗体的有效性。最近的研究表明，在接种两剂疫苗人体的血清样本、恢复期患者的血清样本中存在大量免疫逃避，尽管疫苗加强剂似乎在一定程度上有助于克服免疫逃避。然而，在迄今为止的研究中，研究人群和方法差异很大，许多研究缺乏关于采样时间和宿主特征的关键细节信息，包括接种疫苗者的宿主亚临床暴露史。
在本研究中，研究者在三个重要背景下测量SARS-CoV-2 Omicron BA.1变体的抗体中和作用：（1）在同一个体中用辉瑞/BNT162b2疫苗进行两次和三次免疫后诱导的抗体；(2)不同SARS-CoV-2变体感染诱导的抗体；（3）目前在紧急使用授权（EUA）下临床使用或处于临床开发后期的18种治疗性抗体产品和1种抗体模拟蛋白产品。研究者将Omicron的中和逃逸幅度与D614G和Delta SARS-CoV-2变体进行了比较，以帮助为公共卫生决策提供信息，并提供进一步的数据以了解疫苗保护的相关性。
使用辉瑞/BNT162b2 mRNA疫苗进行三次免疫，均提高了对Omicron的中和抗体滴度
Omicron出现时，恰逢各国建议加强免疫接种，特别是针对高危人群。本研究招募了参与SARS-CoV-2血清转换研究前瞻性评估的39名健康成年医护人员，他们接受了辉瑞/BNT162b2 疫苗完整的初次接种（第1次和第2次）和加强免疫接种（第3次）。研究者在完成两剂疫苗接种后就收集了受试者的血清，因为6个月后血清中的滴度通常会变得非常低。
结果表明，在第二次接种后平均30±11天，只有7.7%的血清样本对Omicron的中和效价(NT50)高于检测阈值。第二次接种后，Omicron中和滴度比D614G中和滴度低25.5倍。相比之下，针对Delta的中和效价仅略低于D614G。在第三次接种后的43±17天，同一个体的血清样本对D614G的中和效价比第二次接种后的中和效价高8.9倍。接种第三次疫苗后针对Omicron的抗体滴度比第二次高31.8倍，而接种第三次疫苗后针对Delta的抗体滴度仅比第二次疫苗后高5.7倍。第三次免疫后，针对Delta和Omicron的滴度分别比D614G低3.0倍和7.2倍。重要的是，所有个体在第三次疫苗接种后都具有可测量的针对Omicron的中和滴度，这突出了加强疫苗赋予的增强保护力。
研究者还评估了性别和年龄是否会影响疫苗接种后的滴度，但没有观察到这两者会影响中和滴度的趋势。研究发现第三次疫苗接种增加了血清样本对所有三种变体的反应，并扩大了对Omicron变体的反应。
不同变异株感染个体的恢复期血清样本对Omicron的中和作用是可变的，通常很低
接下来，研究者比较了以前感染过D614G、Alpha、Beta或Delta变体的未接种疫苗个体的恢复期血清对D614G (B.1)、Delta (B.1.617.2)和Omicron (BA.1)的中和作用。这些人均参加了具有大流行潜力的新发传染病的流行病学、免疫学和临床特征(EPICC)研究。对所有病例的感染变异基因型均进行了测序。结果表明，D614G和Alpha恢复期血清样品对Omicron的中和效价显着降低。Delta恢复期血清对Omicron的中和效价显着低于对Delta的中和效价。但是，仍然需要额外的基因分型的血清样本来进一步研究某些变体的感染是否可以比其他变体诱导更多的针对Omicron的交叉中和抗体。
加强针减少了D614G和Omicron变种之间的抗原差异
研究者应用抗原图来探索恢复期和接种后血清样本如何区分不同的刺突抗原。使用来自感染不同变体的恢复期个体血清样本、来自第二次或第三次疫苗接种后的个体血清样本，检测其中和抗体滴度并分别制作抗原图谱。结果表明，第三次接种后Omicron和D614G之间的抗原距离小于恢复期或第二次接种后血清样品的抗原距离。对于所有三组血清，D614G和Delta之间的距离都很小。D614G与Delta之间的距离在第二次到第三次免疫后略有增加。第三次免疫后D614G和变体之间抗原距离的变化可能反映了滴度的增加和D614G特异性抗体或与变体交叉中和的抗体比例。
许多治疗性抗体对Omicron的效力降低
在该研究中，研究者还评估了在EUA下的临床使用或处于临床开发后期阶段的18种治疗性抗体产品和一种三特异性抗体模拟蛋白（DARPin）对Omicron的中和作用。治疗性抗体包括11种单克隆中和抗体(nAbs)、5种中和抗体混合物(cnAbs)和两种多克隆抗体制剂。针对每种治疗性抗体和DARPin绘制了针对D614G和Omicron变体的中和曲线。结果表明，五种nAb和DARPin对Omicron具有可检测到的IC50值，Romlusevimab、Bebtelovimab和Ensovibep (DARPin) 保留了与D614G相当的效力。DZIF-10c、Tixagevimab和ADG20在不同程度上保留了部分效力。其余的nAb（Amubarvimab、Cilgavimab、Bamlanivimab、Etesevimab、ADG10和C-144）在测试的最高浓度下均完全耐药。三种cnAb（Amubarvimab：Romlusevimab、Tixagevimab：Cilgavimab和Bebtelovimab：Bamlanivimab：Etesevimab）保留了部分效力，而其余cnAb（Bamlanivimab：Etesevimab和REGEN-COV）在最高测试浓度下均缺乏效力。
多克隆抗体制剂抗COVID-19超免疫静脉内免疫球蛋白(Anti-COVID-19 hIVIG)和IgG-Emergent均显示出对Omicron的中和能力降低。总体而言，这些发现强调了目前开发的抗体针对Omicron的效力明显降低，继续开发对新变体有效的治疗性抗体迫在眉睫。
抗原制图分析表明，Omicron在抗原性上与SARS-CoV-2的D614G和Delta变体相距甚远，但在第三次疫苗接种后该距离减小。在第二次免疫后，针对Omicron的滴度较低或无法检测到，但在第三次免疫后，所有参与者的滴度均有所提高。对Omicron反应的明显扩大可能是由于滴度的大幅提高、抗体对交叉反应性的亲和力提高，或两者兼而有之。最近对Omicron和其他刺突蛋白的结构研究揭示了多个残基之间的复杂相互作用，这可能平衡受体相互作用与其他特性，例如刺突蛋白稳定性和免疫逃避。在mRNA疫苗中使用的稳定2P突变(K986P和V987P)附近的Omicron刺突蛋白的一些特异性替换，可以帮助稳定D614G疫苗抗原和Omicron之间的共享表位的构象。
与Omicron相比，D614G和Delta之间的抗原距离从第二次免疫到第三次免疫略有增加。然而，在第三次免疫后，针对Delta的滴度仍然较高。免疫后抗原距离的变化可能反映了D614G特异性抗体和交叉中和变体的抗体的比例。由于不同的刺突取代组会影响抗体表位或刺突蛋白的构象动力学，由增强剂激发的交叉中和抗体可能会比其他抗体更好地结合到某些变体上。目前，仍在进行更多关于血清样本和变体的研究，以研究不同的变体如何受到增强剂的影响。
大多数治疗性抗体产品是在关注变体出现之前开发的。在测试的抗体产品中，只有DARPin和18种临床阶段治疗性抗体产品中的两种保留了与D614G相当的抗Omicron效力。另外8种治疗性抗体产品在不同程度上对Omicron具有可测量的效力。相对于D614G新变体中和效力的适度变化可以通过提高治疗浓度来克服。重要的是，IC50变化的临床相关性尚未在任何体外试验中确定，而治疗性抗体的浓度可能高到足以克服低程度的耐药性。然而，尽管抗体浓度很高，但完全丧失中和效力表明治疗性抗体的临床疗效降低。
Amubarvimab:Romlusevimab,Bamlanivimab:Etesevimab:Bebtelovimab 可能由于一种活性成分在不同程度上保留了抗Omicron的效力。Tixagevimab：Cilgavimab 最近收到了用于预防COVID-19的EUA，并且比单个抗体成分更有效，这意味着抗体之间发挥了协同作用。抗体的组合，特别是那些可能协同作用的抗体，可能会提供更好的抗变异体能力。
这两种多克隆制剂源自2020年恢复期的捐赠者，也保留了可测量的效力。与单克隆抗体相比，这些多克隆制剂的绝对IC50更高，这反映了IgG制剂中含有SARS-CoV-2特异性免疫球蛋白组成的部分。未来，随着供体中出现SARS-CoV- 2变异抗体，将从供体中制备大量多克隆抗体制剂。
总之，研究结果表明，新冠mRNA疫苗的加强免疫可能通过诱导更高的中和滴度来增强对Omicron的保护。早期开发的许多治疗性抗体已经失去了效力，但一些正在开发的抗体仍然具有不同程度的效力。因此，新冠的迅速传播和不可预测的演变，需要持续发展和可评估的医疗对策。
来源：Being科学 公众号
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