上篇文章谈到了几点细胞信号传导的原则和规律,本篇借助书中的几张图,具体说明一下。
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激酶是一个很好用的分子开关,在细胞中无处不在。如何实现这个开和关,有好几种方法。
一个典型的激酶可以通过如下四种办法调节它的活性。
第一、与激活剂或者抑制剂结合。
第二、通过修饰改变活性状态。
第三、改变聚集状态。
第四、底物存在与否。
这样的调控手段能否实现,取决于酶本身的结构。一个典型的激酶通常至少包含活性结构域和调控结构域两个部分。
以Akt为例,它的激活需要与PIP3结合以及两步磷酸化。
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所有的信号传导过程都受到严密的调控。使用激活或者抑制分子是一个办法,还有一个办法是区域化。
我们知道细胞膜以及很多细胞器的膜表面有很多特异性的分子。借助于脚手架蛋白或者是分子本身的特异性,可以把很多反应锚定在某个特定区域内。
下面这张图主要讲的是PKA的循环,放在这里,想表现脚手架蛋白AKAP对PKA的束缚作用——如果不脱离AKAP,PKA就没有办法接触到自己的天然底物。
再看两张图加深一下理解。
同一个脚手架蛋白可以结合多种酶,集行使功能和调控于一身,进化真的是无处不在节省能源。
通过脚手架蛋白,激酶可以被定位到不同的区域。图上我们看到AKAP的很多亚型,借助于脚手架蛋白的多形性,PKA在各个区域发挥活性。物尽其用。
下面这张图更为典型。如前面所说,AKT的活化需要结合PIP3,然后还要经过两步磷酸化,那么这个过程是如何实现的?
在PIP3的召唤下,PDK1和AKT都被定位到膜上,当它们足够靠近,前者便会磷酸化后者,磷酸化的后者的调控区域又被mTOR磷酸化,这样,就产生了具备活性的AKT。
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信号传导通路中还经常发生这样一种情况,就是好几个信号分子,通过不同的途径,最终激活同一个关键性的分子。
激素通过GPCR-G蛋白信号通路,生长因子通过受体酪氨酸激酶-Ras信号通路,都可以激活PI3K。PI3K磷酸化底物产生的PIP3就是前文不停提到的启动AKT活化的分子。
最后一张图,活化后的AKT可以启动/抑制很多条信号通路,最终达到促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡的作用。这张图首先让我想到的是,一个小小的激酶,怎么能有这么多的功能,它的底物可以千差万别——这是错觉,其实这些底物都有相似的地方,否则它们不会被同一个酶识别。
这张图传递给我们的另一个信息是这些信号通路的开启或关闭的最终指向都是相同的:对抗细胞凋亡,让细胞活下来。那么问题来了,为什么细胞要用这么多条通路来完成一个使命?这不是有悖节省能源的原则吗?
答案是否定的。因为,简单的结构容错性很差,万一出了点小问题,细胞就会背离接收到的信号,走向相反的方向,后果严重。而一个复杂的系统,虽然要消耗掉更多的能源,但是可以被精确地调控,帮助细胞更好地适应环境的变化。能源被用在了刀刃上。

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