Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3
图片摘要
亮点总结：
- FGL1 is a major ligand of LAG-3 that mediates T cell suppression
- FGL1 is normally released by the liver in low levels but by cancer in high levels
- Blockade of the FGL1-LAG-3 interaction potentiates antitumor immunity
摘要概述：
- LAG-3（淋巴细胞激活基因3）是一种免疫抑制受体，其典型配体是MHC-II；
- 但是，当前对于MHC-II是否独立负责（solely responsible）LAG-3的抑制功能是存在争议的；
- 在该研究中，研究者发现一种肝脏分泌的蛋白FGL1（纤维蛋白原样蛋白1）是一种独立于MHC-II之外的、主要的LAG-3功能配体；
- FGL1能够抑制抗原特异性T细胞的活化，研究显示该基因敲除小鼠的T细胞免疫活性提升了；
- 通过单克隆抗体阻断FGL1-LAG-3相互作用，能够提升肿瘤的免疫活性，从而能够起到治疗作用；
- FGL1在人类的癌细胞中高度表达，并且血浆中FGL1浓度的提升与抗PD-1/B7H1治疗预后差或者耐药相关；
- 该研究揭示了一种免疫逃避机制，对新的癌症免疫治疗的开发有重大的意义。
研究分享
GSRA受体筛选平台
首先，研究人员通过一种叫做GSRA（基于基因组的受体筛选平台）的系统，发现了FGL1是LAG-3的一个结合配体，并且研究发现FGL1与MHC-II的作用是独立的；
接着，通过实验（体外实验）发现，FGL1通过LAG-3实现对T细胞的抑制，进一步验证了FGL1是具有抑制作用的LAG-3配体；
理论上，既然发现FGL1能通过与LAG-3的结合实现对T细胞的抑制，那是不是可以直接抑制FGL1甚至将该基因敲除，那样不就可以缓解免疫抑制了吗？
于是作者又做了进一步的实验，了解FGL1的功能，以及敲除后可能带来的影响，结果发现，FGL1敲除的小鼠缓慢地出现了自体免疫症状（Slowly Develop Spontaneous Autoimmune Symptoms），但是并不影响小鼠的生长和发育，而且小鼠Fgl1基因沉默实验发现，T细胞的抗肿瘤免疫活性确实被提升了，显示通过抑制FGL1-LAG-3相互作用能够增加T细胞的抗肿瘤活性。
紧接着，研究人员开始研究FGL1基因的表达情况。根据BioGPS组织芯片数据库及蛋白组学分析发现，该基因主要在肝脏和胰腺中进行表达。但是研究人员通过对Oncomine数据库中的数据进行荟萃分析发现，人类实体瘤（包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤和结直肠癌）中FGL1基因的表达（相较于正常组织）是上调的（其中上调比例最高的是肺癌），但是在胰腺癌、肝癌和头颈部癌症中却是下调的。通过TCGA数据分析也发现，FGL1基因是肺腺癌中表达上调最多的基因之一，在前列腺癌和乳腺癌中也是显著上调的。（在肝癌中也是下调的）
也就是说，FGL1基因在人类癌症，尤其是非小细胞肺癌中确实是上调的，意味着FGL1基因抑制或许真的可以在人类癌症，特别是NSCLC的治疗中展现作用。
最后，研究人员又证实了FGL1-LAG-3通路是独立于PD1/PD-L1通路的：
而且发现血浆中高浓度的FGL1蛋白与抗PD1/PD-L1治疗的差预后是相关的：
这就说明，FGL1-LAG-3通路是另一条独立的免疫逃逸机制，通过抑制该通路或许可以与抗PD1治疗协同发挥抗肿瘤作用！
目前对该通路的研究主要是临床前的细胞和小鼠模型研究，在人体中的效果还是要看临床试验的结果。
期待~
其他笔记：
- 可溶性的FGL1蛋白能够在健康人的血浆中被检测到，但是FGL1 mRNA却只能在肝脏和胰腺这两个正常组织中被检测到，这说明该蛋白可能是在肝脏或胰腺中产生，然后释放到的血液循环系统中；
- 之前报道的FGL1的功能有肝细胞再生和代谢，这个研究首次发现FGL1在炎症免疫反应中的中药作用；
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