编者按
随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。
缓解细胞因子释放综合征
研究发现，进行CAR-T治疗时，单核细胞在细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性的发展中起着关键作用。研究人员提出了一种新方法，在CAR-T细胞的外表面覆盖了一层聚乙二醇（PEG）分子，这个层可以在细胞表面形成一种隔离层，像屏障一样阻止CAR-T细胞与单核细胞的物理接触，从而减少它们之间的互动，降低对单核细胞的激活。同时，这也可以减少CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的接触，降低CAR-T细胞对目标肿瘤细胞的杀伤能力以及产生的细胞因子，如IL-6和TNF-α。
因此，PEG可以在一定程度上控制CAR-T细胞的相互作用，从而减轻CAR-T细胞治疗中出现的细胞因子释放综合症和神经毒性等副作用。
此外，研究发现，随着CAR-T细胞在体内的扩增，CAR-T细胞表面的PEG逐渐稀释，导致细胞间相互作用逐渐恢复，最终使CAR-T细胞能够杀伤肿瘤细胞，而不会引发CAR-T细胞诱导的单核细胞活化。
安全性方面，这种PEG化处理不会导致CAR-T细胞本身的毒性。
总的来说，这一研究为更安全的CAR-T细胞免疫疗法提供了一种基于材料的策略。
非基因重编程
为了提高CAR-T细胞治疗固体肿瘤的效力，已经进行了大量的遗传工程修改CAR-T细胞的研究，但这些方法仍然面临多种挑战，难以同时解决所有或大多数的障碍。
研究人员提出一种非遗传学方法，采用了二硫代二苯胺（DSF）和铜（Cu）共同处理靶癌细胞，然后将这些处理过的细胞与CAR-T细胞接触，以重新编程CAR-T细胞。
这种重新编程后的CAR-T细胞获得早期记忆样特性，表现出更强的细胞毒性、在体内的扩增和持久性增强，减少了细胞疲劳。这可能有助于提高CAR-T细胞治疗的有效性，特别是对于那些之前对CAR-T细胞治疗无反应的患者，可能有望将其转化为对治疗有反应的患者。
此外，DSF/Cu+IR处理能够诱导靶癌细胞产生应激反应，增强其免疫原性，从而为CAR-T细胞的治疗提供了更有利的环境。基因分析显示，在DSF/Cu+IR处理的癌细胞中，与氧自由基、干扰素-γ（IFN-γ）应答、肿瘤坏死因子（TNF-α）和炎症反应等免疫相关的途径都得到了增强。这些处理导致癌细胞产生内质网应激，进而导致了一系列促炎趋化因子和细胞因子基因的上调，以及一些与CAR-T细胞靶向抗原相关的分子的表达上调，包括TRAILR1、TRAILR2、CSPG4和B7-H3等。
这项研究在体外和体内进行了验证，通过监测重新编程的CAR-T细胞和非重新编程的CAR-T细胞的性质以及分析重新编程的肿瘤微环境，证明了这一方法的潜在疗效。
减少染色体丢失
CRISPR-Cas9基因组编辑技术已经推动了先进的T细胞疗法的发展，但是，研究发现，Cas9诱导染色体丢失是一种普遍的现象，可以在基因组中的多个靶向位点观察到。受到染色体丢失影响的T细胞在适应性和增殖方面存在劣势，但可以在体外培养中存活多周。
为了减少染色体丢失的风险，研究人员修改了T细胞的编辑过程，以提高基因组编辑效率并减少染色体丢失。他们发现，这种修改后的过程在临床试验中使用时几乎不会导致Cas9引起的染色体丢失。此外，研究人员在实验中观察到，与p53蛋白的表达水平高的T细胞相比，表达水平低的T细胞更容易出现Cas9引起的染色体丢失。这意味着p53蛋白可能在减少染色体丢失方面起到了一定的保护作用。
最重要的是，该研究表明Cas9引起的染色体丢失可能会对基因编辑疗法的安全性产生影响，因此更深入的研究和策略的开发将有助于提高T细胞治疗的安全性，为临床应用提供更可行的选择。
攻克胰腺导管腺癌微环境
胰腺导管腺癌是一种异常恶性的癌症，通常在诊断时已经晚期，因此治疗相当困难。即使是CAR-T细胞疗法，在胰腺导管腺癌患者中的疗效也受到了限制，这部分是因为胰腺导管腺癌独特的微环境。
胰腺导管腺肿瘤组织中存在着大量的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），这些细胞会分泌SDF-1α信号分子，它是趋化因子受体CXCR4的配体。SDF-1α与CXCR4结合，可以引导细胞朝着SDF-1α分布的区域迁移，这会帮助肿瘤生长和扩散。
为了改善CAR-T细胞在胰腺导管腺癌患者体内的疗效，研究人员采取了创新性的方法。他们构建了一种特殊的CAR-T细胞，不仅能够识别并攻击CLDN18.2阳性肿瘤细胞，还能够共同表达CXCR4。这个CXCR4的加入使CAR-T细胞能够更有效地进入肿瘤组织，增强了它们在体内的治疗效果。
该研究还揭示了这一现象的分子机制。CXCR4 CAR-T细胞的引入导致了信号传导与活化因子3（STAT3）通路的抑制，减少了炎性因子如TNF-α、IL-6和IL-17A的释放。这些炎性因子的减少抑制了CAFs中SDF-1α的分泌，从而减少了髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤部位的迁移。
参考文献：
1、Gong N, Han X, Xue L, et al. In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity[J]. Nature Materials, 2023: 1-10.
2、Wang Y, Drum D L, Sun R, et al. Stressed target cancer cells drive nongenetic reprogramming of CAR T cells and solid tumor microenvironment[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 5727.
3、Tsuchida C A, Brandes N, Bueno R, et al. Mitigation of chromosome loss in clinical CRISPR-Cas9-engineered T cells[J]. Cell, 2023.
4、Xu H, Fu X, Liu B, et al. Immune perturbation network identifies an EMT subtype with chromosomal instability and tumor immune-desert microenvironment[J]. Iscience, 2023, 26(10).
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