【导读】
2024年3月14日，来自浙江大学医学院的王良静课题组在Cell上发表题为“Microbial metabolite enhances immunotherapyefficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer”的研究论文，该论文鉴定了一条肠道菌群与免疫调控之间的新通路，为肠道菌群辅助改善免疫治疗效果提供了新思路。
【背景知识】
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）方法在不同个体中的治疗效果不同，这一免疫治疗效果与个体的肠道菌群密切相关。微生物菌群移植（Fecal Microbiota transplantation, FMT）可以有效提高ICB治疗效果。其中某些菌株已经被报道是通过调节固有免疫和适应性免疫来提高ICB治疗效果的。然而，具体的细菌组成情况以及背后的机制仍然不清楚。
肿瘤微环境中的浸润性T细胞对于ICB治疗效果发挥重要作用，包括多种CD8+ T细胞。其中，前体衰竭性CD8+ T细胞（Tpex, 高表达TCF-1）是响应anti-PD-1肿瘤免疫治疗的主要亚群。Tpex具有干性，可分化为效应T细胞（Teff）从而限制肿瘤发生。因此TCF7的表达水平可以预示良好的预后。已有报道发现TCF7表达缺陷和肠道菌群失衡存在相关性。但是，肠道菌群及其代谢物是否能够调节CD8+ T细胞的干性仍然未知。
【结果发现】
约氏乳杆菌（L. johnsonii）可以通过激活肿瘤浸润性CD8+ T 细胞来使anti-PD-1免疫治疗更加敏感；
约氏乳杆菌通过色氨酸（Trp）代谢促进ICB治疗效果；
约氏乳杆菌来源的吲哚丙酸（IPA）通过CD8+ T细胞促进ICB治疗效果；
IPA通过促进Tpex细胞来维持CD8+ T细胞；
IPA通过调节TCF7基因增强子区域的H3K27ac修饰来激活Tpex；
约氏乳杆菌与芽孢梭菌（C. sporogenes）合作产生IPA；
IPA可以促进ICB在pan-cancer以及肠癌来源的类器官中的治疗效果。
【总结讨论】
肠道共生的约氏乳杆菌可以通过提高色氨酸来源的代谢物IPA增强ICB治疗效果；
IPA诱导乙酰化修饰的具体机制仍然未知；
IPA是否能够作为CD8+ T细胞的干性调节因子来辅助免疫治疗，需要更大的临床队列验证；
未来可以继续研究如何改善IPA的生物利用率来提高其在肿瘤内的浓度。
【关于作者】
王良静，通讯作者，来自浙江大学医学院附属第二医院，主要研究方向为：肠道菌群在胃肠道肿瘤和衰老中作用和机制研究；胃肠癌和癌前病变的早期诊断和干预阻断研究；结肠癌微环境调控和转移机制研究。
【参考资料】
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2824%2900224-1
https://person.zju.edu.cn/2304114#829749
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