Jiang, Y. Z., Ma, D., Suo, C., Shi, J., Xue, M., Hu, X., ... & Shao, Z. M. (2019). Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer cell, 35(3), 428-440.

Jiang, Y. Z., Liu, Y., Xiao, Y., Hu, X., Jiang, L., Zuo, W. J., ... & Shao, Z. M. (2021). Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell research, 31(2), 178-186.

  2019年复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授团队根据TNBC不同基因特征，在国际上首次提出“复旦分型”标准，将TNBC分为免疫调节型（IM）、腔面/雄激素受体型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。2021年邵志敏教授团队基于“复旦分型”采用不同方案治疗多线耐药的TNBC患者，发现IM型患者对免疫治疗应答良好。
  
  首先让我们回顾19年的研究，分析了 465 例原发性三阴性乳腺癌 (TNBC) 队列的临床、基因组和转录组数据。PIK3CA突变和染色体 22q11 的拷贝数增加在我们的中国队列中比在癌症基因组图谱中更频繁。将 TNBC 分为四种基于转录组的亚型：免疫调节型（IM）、腔面/雄激素受体型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。在每个亚型中确定了推定的治疗靶点或生物标志物。

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分型还是依靠差异基因和k-means方法，常规方法。
通过重新采样（1,000 次迭代）肿瘤数据进行共识聚类。根据共识分布函数图下面积相对变化的拐点，选择4作为亚型的数量。使用基于前 2000 个差异表达最大的编码基因的无监督 k 均值聚类将 360 个肿瘤分为 4 个不同的亚型。这四种亚型包括：（1）以雄激素受体信号为特征的腔内雄激素受体（LAR）亚型（23%）；(2) 具有高免疫细胞信号的免疫调节 (IM) 亚型（占肿瘤的 24%）和细胞因子信号基因表达；（3）以细胞周期上调、DNA修复激活、免疫应答基因下调为特征的基底样免疫抑制（BLIS）（39%）亚型；(4) 一种富含乳腺干细胞通路的间质型 (MES) 亚型 (15%)，在每个亚型中确定了几个候选基因靶标（表1），表明未来亚型特异性精准治疗的潜在应用，之后就是对每个亚型的详细讨论。

  LAR亚型富含ERBB2突变，推测ERBB2激活和对曲妥珠单抗和拉帕替尼的潜在耐药性。 含有这些突变的肿瘤细胞可以被奈拉替尼(一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂)抑制。  此外，大约70%的LAR肿瘤在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路中出现体细胞突变，这表明PI3K和AKT抑制剂有潜在的益处。 LAR肿瘤也保留了RB1，并显示频繁的CDKN2A改变。 由于RB1和CDKN2A与CDK4/6抑制剂的反应相关，诊断为LAR肿瘤的患者可能是CDK4/6抑制剂或其他细胞周期抑制剂治疗的潜在候选者。  

  免疫细胞信号传导和TIL升高是 IM 亚型的标志。观察到免疫检查点抑制剂基因如 PD1、PDL1、CTLA4 和 IDO1 的高mRNA 表达水平。免疫相关特征的高表达表明患有这些类型肿瘤的患者可能会从免疫检查点抑制剂中受益。

  BLIS 亚型的特征是基因组高度不稳定性，这表明这些肿瘤可能对PARP 抑制剂和其他 DNA 损伤剂敏感。BLIS 亚型可能根据HRD分为两个亚组分数，这可能会影响临床实践。具有高 HRD 评分的 TNBC 患者往往预后良好，并且可能受益于 DNA 损伤化疗或 DNA 修复抑制剂。相反，低 HRD 患者的预后较差，这些患者的最佳治疗需要在临床试验中进行治疗。根据低或高 HRD 状态更好地定义 BLIS TNBC 的分类可能有助于提高当前对该疾病的理解、检测和随访，并导致知情和有针对性的治疗选择。

  尽管缺乏独特的基因组改变，但 MES 亚型的肿瘤表现出干细胞相关基因的过度表达。STAT3信号通路在该亚型中富集，显示出高水平的 pSTAT3 通路特征评分。这些数据表明，靶向 STAT3 通路可能是 MES 亚型的一种选择。

  总之，对于这四种类型的不同通路和特征，预测了其可能受益于哪些治疗。这就是这篇文章我认为最有收获的地方：分型，并且不是以影响的基因，而是以影响的通路来预测治疗

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  21年的文章就是针对四种分型的治疗研究，该临床试验的主要目的是证明结合 TNBC 亚型和基因组测序可以帮助筛选出这些靶向治疗最有效的患者。次要目的是指出一种新的临床试验方法，参考之前的伞式试验，我们现在介绍一项 Ib/II 期复旦大学上海癌症中心 TNBC 伞式 (FUTURE) 试验。之前的临床试验已经研究了 TNBC 的几种靶向疗法，但这些试验大多是单臂或双臂，并且它们没有针对特定靶标对 TNBC 进行亚型。

之前的研究将 TNBC 分为四种亚型，并具有推定的治疗靶点。在这里，我们进行了 FUTURE 试验，以评估分类和推定靶点的功效。 TNBC 患者按 TNBC 亚型和基因组生物标志物进行分层，并被分配到以下七个组之一，并使用不同策略治疗：

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总结

这两篇研究可以作为一个研究的范例：
首先第一篇研究表明三阴性乳腺癌不是传统认识中的单一类型，其不同亚型之间可能存在生存差异，对基因序列进行研究或将破解三阴性乳癌“无靶点”的难题。研究团队根据不同基因特征，首次提出“复旦分型”标准，通过4个临床常用免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)，这是国际上首次基于多组学分析系统提出的三阴性乳腺癌分类，为寻找到三阴性乳腺癌的治疗靶点指明了新的方向。

通过对三阴性乳腺癌的不同亚型进一步分析，发现了不同亚型独特的基因位点，并且不同亚型的癌细胞表现出的特性有较大差异，以IM型三阴性乳腺癌为例，相较于其他亚型，此类乳腺癌细胞周围有大量淋巴细胞，意味着此类亚型可能对免疫治疗敏感；而在LAR型乳腺癌细胞则有明显的HER-2基因突变，则可能适用针对性的靶向治疗。因此通过精准的医学基因检测，可以为每一位患者进行精确的分型并鉴定药物靶点，有助于在临床中实现精准治疗。产生第二篇文章。