2022-05-23

Nat Immu | 解密LAG3抑制T细胞机制

原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-23 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

T细胞衰竭是在许多慢性感染和癌症期间出现的一种T细胞功能障碍状态。一种通过阻断名为LAG3的免疫检查点蛋白来激活T细胞的免疫疗法最近获得了联邦监管机构的批准。然而，LAG3的工作原理尚未完全了解。现在，由匹兹堡大学医学院的一个团队进行的新研究揭示了LaG3如何调节T细胞活性，并可能为其他LAG3阻断疗法治疗癌症和自身免疫性疾病铺平道路。

该研究结果发表在《Nature Immunology》杂志上的一篇题为“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”的论文中。

“LAG3是一种抑制性受体，在耗尽的T细胞上高度表达。尽管LAG3靶向免疫疗法目前处于临床试验阶段，但LAG3如何抑制T细胞功能仍不清楚。”研究人员写道，“在这里，我们表明，在没有与主要组织相容性复合物类 II（其典型配体）结合的情况下，LAG3转移到免疫突触，并与CD4+和CD8+T细胞中的T细胞受体（TCR）-CD3复合物相关。”

“尽管LAG3作为一种潜在的免疫调节靶点已被广泛研究，但对它的作用却知之甚少。这确实是一个黑匣子。”共同资深作者、匹兹堡大学医学院免疫学副主席、高级教授Dario A.A. Vignali博士说，“我相信这是一项里程碑式的研究，因为我们终于知道了LAG3的工作原理。这将有助于开发新的LAG3靶向疗法。”

2022年3月，FDA批准了第一种用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，另外18种LAG3抑制剂目前正在临床试验中。

为了“深入研究”LAG3，Vignali与第一作者Clifford Guy博士（当时是他的实验室的博士后）、以及共同资深作者Creg Workman博士（现在是匹兹堡大学医学院Vignali实验室的免疫学研究助理教授）一起，在他以前在圣裘德儿童研究医院的职位上开始了这项研究。

当T细胞与抗原呈递细胞结合时，它们会形成一个称为免疫突触的接触点，其中充满了T细胞受体。

“我们发现，LAG3与T细胞受体结合，但并不会直接抑制它们。”Workman解释说，“相反，LAG3利用T细胞受体搭便车到达免疫突触。”

当使用一种测量酸度的特殊染料时，研究人员观察到，LAG3在突触中的积累会产生酸性条件，从而破坏辅助受体（辅助T细胞上的CD4或杀伤性T细胞上的CD8）与一种名为Lck的信号酶之间的联系，从而阻碍T细胞激活和信号传递的关键要求。

“这项研究对开发中的LAG阻断疗法的设计提出了质疑。”Vignali说，他也是UPMC Hillman癌症中心的科学战略副主任、癌症免疫学和免疫治疗项目联合负责人。“它们显然有效，但它们是否发挥了最佳作用？它们的设计目的是阻止II类相互作用，但这项研究表明，LAG3可以在没有II类相互作用的情况下发挥作用。”

“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们或许能够产生针对这种相互作用的最佳阻断剂。”研究人员补充道。

这项新的发现可能为自身免疫和炎症性疾病的治疗方法铺平道路。

“为了帮助身体对抗癌症，你需要释放免疫系统的刹车。”Vignali补充道，“但对于自身免疫，你需要加大刹车力度。”

“这些观察结果表明，LAG3在主要的组织相容性复合物类II独立方式中发挥了信号干扰物的作用，并提供了对LAG3靶向免疫疗法的作用机制的深入了解。”研究人员总结道。