线粒体代谢在癌症中起关键作用。最近的研究表明，在急性髓系白血病发生过程中存在多种线粒体异常。针对线粒体生物学各个方面的药物，可有效杀死肿瘤细胞。这使科学家提出针对线粒体进行抗癌治疗的建议。
线粒体是细胞中重要的细胞器，是细胞进行有氧呼吸的场所。它通过氧化作用分解糖、脂肪和氨基酸，为细胞内各种物质代谢提供能量，使细胞能够正常进行各种生命活动。
线粒体对损伤非常敏感。当线粒体受损或老化的时候，会产生过多的活性氧。活性氧非常活泼，喜欢到处和其它分子结合，形成更多的有毒物质，影响细胞和其它线粒体的正常运转，甚至导致癌症的发生。
幸运的是，细胞会通过“自噬”机制来消除功能失调或受损的线粒体。这个时候，细胞里会产生一种囊泡，与溶解酶结合后形成自噬溶酶体，把受损的线粒体包围起来，并释放酶将其溶解掉。
但是，在实际运作中，有的时候细胞处于应激状态，需要大量的能量来应对，这时，细胞就会选择暂时放弃使用“自噬”机制，允许受损的线粒体继续工作。有的癌细胞利用这个应激机制，得以存活/发展。
如果能够使药物靶向这个应激机制，就可能为治疗癌症增加新的选择。
为了找到合适的药物，研究人员在秀丽隐杆线虫中筛选了约 45,000 个小分子，确定了六种化合物（PS30、PS34、PS83、PS103、PS106 和 PS127）。研究人员假设：用这些化合物治疗急性髓系白血病会触发白血病细胞中的选择性细胞死亡，因为白血病细胞有大量受损的线粒体，而且对线粒体损伤很敏感。
接着，研究人员进一步探究了这6种化合物单独使用以及与其它药物联合使用对白血病细胞的杀伤效果。他们发现：
1、大多数PS化合物及其化学类似物对人急性髓系白血病细胞具有细胞毒性。这些有效的化合物不但能降低能量代谢来源三磷酸腺苷的水平，而且能选择性地损伤白血病细胞中和三磷酸腺苷相关的耗氧量。
2、除了急性髓系白血病细胞，五个最有效的PS化合物还可以杀死其它的白血病细胞，比如急性淋巴白血病/慢性粒细胞白血病细胞，同时对健康细胞显示出低得多的毒性。
3、PS127家族的化合物显著增加了白血病细胞中活性氧的产生，激活线粒体自噬，并诱导铁死亡和/或坏死性细胞死亡。PS127B和PS127E通过诱导细胞凋亡有效地杀死白血病母细胞和白血病干细胞。当这些化合物与常规白血病化疗药物（例如多柔比星）、新型线粒体抑制剂（例如IACS-010759）、或抗代谢药物6-巯基嘌呤联合使用时，表现出强烈的协同细胞毒性。当白血病细胞对其中一种药物具有抗性时，协同作用尤其明显。
4、对小鼠进行的体内试验研究表明，无论是植入PS化合物预处理的白血病细胞的小鼠，还是在移植后再用PS127E治疗的小鼠，总生存期都延长了。
虽然以上发现很有希望，但人急性髓系白血病细胞可能不能准确地代表这些药物在原发性急性髓系白血病细胞中的功效。因此，研究人员在来自急性髓系白血病患者的新鲜分离的原代细胞中测试了最有希望的组合（基于协同作用和选择性）。结果，所有患者的样本都对PS127B和PS127E敏感。
总之，PS127B和PS127E构成了两种热门化合物，在原发性复发/难治性急性髓系白血病 患者样本中具有抗白血病活性的证据，并显示出初步的体内疗效。研究者认为，有必要进一步对这些化合物进行药效学研究，以了解其单一疗法和组合疗法的效果。
参考文献：
Panina S B, Pei J, Baran N, et al. Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells[J]. Leukemia, 2022: 1-13.
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