本文是对FDA关于肿瘤治疗药物的临床实验终点指标指南的分析和解读（FDA原文）。
背景/Background
临床终点指标指的是药物进入临床试验阶段选定的评价药物的指标。通俗点说，就是临床试验设计时选的标准，实验结果达标，申报就大有希望，没达到，多半就挂了。
所以选择标准的时候，要考虑的两个方面：FDA承认什么样的标准？哪个标准我们的药容易过？本文侧重解读FDA承认的标准。
早期临床实验主要考察安全性和生物活性，如药物毒性大不大、有没有效。晚期临床实验注重存活期延长或者症状改善等临床受益指标——使用了药物的病人是不是真正得到了好处。
癌症临床实验中，最常用的临床获益指标就是生存期的延长（OS）——活得久，自然就获益了么！
上世纪七十年代，FDA采用了客观响应率 (ORR)来评价抗肿瘤药物。80年代早期，FDA侧重于更为直接的临床获益指标，如病人生活质量的改善等指标。此后的十几年，无病生存期、血液肿瘤药物中常用的持久完全的应答指标也加入到临床终点指标的选择范围之列（先别蒙圈，后面会解释，这里先了解下FDA采用标准的历史沿革）。
概括来说，肿瘤领域涉及的终点指标包括三类：整体生存期、基于肿瘤评价的终点指标以及基于症状评价的终点指标。
【1】整体生存期（Overall Survival）
Overall Survival
整体生存期指随机选择的时间直到死于各种原因为止，是最可靠的肿瘤终点指标。看字面就知道指的是病人生存期是否延长，当之无愧的金标准。
反映临床受益
精确、易观察
使用该指标难最大的难点在于需要采用大样本进行研究，并且研究时间长——嗯，如果病人活得很久……
【2】基于肿瘤评价的终点指标
基于肿瘤评价的终点指标
基于肿瘤评价，顾名思义就是评价肿瘤的变化。肿瘤能有哪些变化呢？变小了，消失了，不活动（转移）了。
［1］
无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）
定义为从随机选择某个时间开始，直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。
DFS越来越多被FDA承认为临床获益，而不仅仅是OS的一个潜在替代指标。理论上说，DFS的观测时长应该比OS短些，而且更能确认为药物无效、肿瘤复发的节点。
在乳腺癌内分泌辅助治疗、结肠癌辅助治疗等领域，DFS可作为主要的临床终点指标。
［2］
客观应答率（Objective Response Rate，ORR）
ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展的这段时间。
对于实体瘤来说，如果给药后，肿瘤明显变小，这无疑是一个很说服力的指标。
ORR的评估包括应答期长短、完全应答百分比等。
［3］
无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）
优点：
能反映肿瘤的生长
PFS的结果比生存期结果出现得更早
不易受后续治疗的影响
局限：
PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。
【3】基于症状评价的终点指标
基于症状评价的终点指标
症状改善一直被认为是临床获益，许多FDA批准的抗肿瘤药采用患者症状进行评价和/或认为能反映症状改善的体征（如体征增加、减少渗出）作为有效性的主要证据。
最常见的手段是根据药物适应症情况精心制作patient reported outcome（PRO）表格来评价患者症状/体征的改善。问题的设置要充分考虑药物毒性症状和肿瘤症状的区别。
FDA给申请人建议的一个终点指标是肿瘤症状进展时间。这个终点指标将直接观察临床获益而不是作为一个潜在的替代指标。
但是也有局限：
观察者可能的误差很难被排除
缺失值很普遍，毒性或肿瘤进展而终止治疗导致数据缺失的主因。
症状数据会反馈得到大量不同的终点指标，统计工作复杂而庞大。
ODAC建议根据上述终点指标确定临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难，而多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。
本文粗略介绍了临床上常见的终点指标的概念和优缺点，后续会进一步讲述各终点指标的应用和临床实验方案设计等内容。
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