薄伽丘目睹了1348年—1349年发生在佛罗伦萨的那场可怕的黑死病，运用这场瘟疫导致的混乱作为他最著名作品——世界文学经典之一《十日谈》（1353年）的背景。
在这部巨著中，十位青年男女（七位小姐和三位男青年）一起逃离瘟疫肆虐的佛罗伦萨城，住到乡下的一座别墅里，以讲故事的办法振作精神，避免招来诽谤和污蔑。 《十日谈》不仅是一部为当代读者解释意大利散文用途的文体学杰作，而且是一节教作家们如何讲故事的创作课。
性、暴力、阴谋；幽默、慷慨和同情都以丰富且有控制的叙述得到表现。薄伽丘的创作表明，艺术不仅存在于开下流玩笑或使人痛苦的题材上，而且存在于表现这种题材的形式上。
住在佛罗伦萨城外一座乡村别墅里躲避瘟疫的七位小姐和三位男青年商定，大家轮流执政，每天有一人担任国王或女王，负责日常生活安排和主持故事会，每人每天讲一个故事；在两个礼拜期间，有十天举行了故事会，十个人一共讲了一百个短篇故事，《十日谈》也就完成了，这就是使《十日谈》全书有条有理的框架。
《十日谈》故事的主题涉及十四世纪意大利社会生活的方方面面。其重要主题是反对教会、揭露僧侣的腐败和虚伪。
在中世纪欧洲封建社会中，教会是神圣不可侵犯的，可是在薄伽丘的笔下，从教皇到下面的教士们，一个个奢侈淫逸、用各种手段聚敛钱财、买卖圣职、镇压异端、无恶不作，从而撕下了教会神圣的面纱，表现了平民对神权的不满。
作者用相当一部分爱情题材的故事反对教会鼓吹的神爱和天国幸福的禁欲主义，肯定人有权享受情爱和现世幸福；薄伽丘歌颂爱情的伟大力量，认为爱情能激发人的聪明才智、净化人的心灵、使人的品德更加高尚；他反对封建偏见，认为等级观念、金钱、权势是实现爱情和幸福的障碍，在他的小说中，所有这些障碍都被真正的爱情所战胜，人们获得了有真正爱情的幸福，同时嘲讽了建立在经济关系上的婚姻。
一些故事赞扬商人、手工业者，甚至仆人的才干、智慧和进取精神，认为人的高贵不在于贵族出身，而在于人的高尚德行和创造性才智，抨击了等级森严的封建特权。作为人文主义者，薄伽丘在小说中对妇女表现了很大的同情和尊重，赞扬妇女的善良、富于同情心和机智，批评封建特权和男女不平等。同时，《十日谈》表达了人应该接受良好教育、使自己多才多艺、健康俊美、聪明勇敢、全面和谐发展的人文主义思想。
当然，《十日谈》也有其不可摆脱的时代的局限性，表现其妥协的一面，如有的故事宣扬男尊女卑，认为妻子应该对丈夫逆来顺受；有的故事把不正当的男女关系当作纯洁的爱情来描写；还有的故事赤裸裸地表现资产阶级的个人享乐主义，等等。但些微弱点掩盖不住《十日谈》人文主义的灿烂光辉，无论如何，它是一部具有高度的战斗性、思想性和艺术性的伟大作品。
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