弗朗索瓦一世出生于以白兰地文明全世界的干邑镇，四岁丧父，继承了昂古莱姆公爵之位。母亲独自挑起抚养、教育孩子的重担，因此弗朗索瓦十分敬爱自己的母亲，无论什么时候总是跪着对她说话。
弗朗索瓦是法国国王查理五世的玄孙，属于王室旁系。从查理五世时期到弗朗瓦索登基之时时间跨度已超过150年，本来王位跟他是没什么关系的，然而法国王室血脉凋零，路易十二死后，弗朗瓦索成为第一顺位继承人。
1515年，弗朗索瓦一世在兰斯大教堂加冕为法国国王，他的妻子路易十二与安妮的女儿克洛德同时加冕为法兰西王后。
弗朗索瓦即位后，并未中止与意大利的战争。他从小爱好比武、冒险，被称之为大胆而勇敢的“骑士国王”，年方20的弗朗索瓦一世一心想夺回1513年路易十二丢失的米兰。在把王国交由母后摄政后，他便率军横跨阿尔卑斯山脉，出征意大利。在马里尼亚诺战役取得胜利，米兰公国被法国占领。
然而，弗朗索瓦一生的致敌哈布斯堡家族的查理五世并不想眼巴巴地看着他吞并米兰。已经统治着西班牙、荷兰、南意大利的西班牙国王查理五世在1519年当选德意志神圣罗马帝国皇帝，依靠新发现的美洲带来的源源不断地经济补充，哈布斯堡家族实力空前强大，领土从三面包围了法国，对法国构成了严重的威胁。查理五世不仅想把法国的军队从意大利驱逐出去，而且企图夺回其外公马克西米连一世丢失的领地勃艮第。
1521年，意大利战争终于重新燃起。交战一开始，法国便失去了米兰。1523年，英军入侵法国北方，法国陆军统帅波旁公爵叛乱，法国付出了惨痛的代价。紧接着，1525年1月24日，法军在帕维亚战役大败，弗朗索瓦一世被俘。他给母后的信中悲叹自己的厄运，声称自己“除了荣誉和生命已一无所有”。被押送到马德里后，他被迫签订了马德里条约，才得以释放。条约规定勃艮第归查理五世所有，法国放弃对意大利领土的要求。但是，弗朗索瓦耍了个诈，在签订条约前，秘密写下了一份诏书，声明国王签署的一切条约但凡有损法国利益的均属无效。
他当然不打算履行诺言，他首先让高等法院否定条约。气得查理五世公开叫嚷要以骑士的名义和他单挑，但弗朗索瓦也没敢应战，这让他那骑士国王的称号变的一文不值。
迫于哈布斯堡家族的强大，弗朗索瓦一世当然不想也不敢一个人与其对抗。他充分利用外交手段，四处联合查理五世的敌人。他首先与以罗马教皇克雷芒七世为首的意大利各城邦如威尼斯、佛罗伦萨、米兰等国的诸侯结成联盟。克雷芒七世出身于意大利顶级豪门美第奇家族，该家族拥有佛罗伦萨和托斯卡纳大公国的统治权，非常有钱，现代医药的起源与发展就是得益于该家族，英文中的医药medicinal便是以他们家族名称命名的。他们成功的缔结了一门政治婚姻——法国王太子亨利和美第奇家族的凯瑟琳。这桩婚姻是法国王室和意大利联姻的开始，凯瑟琳的到来对法国产生了广泛而深远的影响。
1527年查理五世攻入意大利，前锋军队焚掠了罗马，把教皇关在天神堡里面，只是后来听从劝告，才使教皇避免了更大的羞辱，此后，教皇在这场战争中出局。
随后弗朗索瓦说服土耳其苏丹出兵援助，迫使查理五世签订了康布雷和约，法国声明放弃意大利的一切权利，但保住了勃艮第。
面对神圣罗马皇帝一心想在把全欧纳入神圣罗马帝国统治的企图，弗朗索瓦和英王亨利八世以及德意志的新教诸侯结成联盟，并于1535年和土耳其苏丹苏里曼大帝订立同盟，从苏丹那里得到了对法国极为有利的“治外法权”。他和东方以及和新教结成联盟的外交政策使日后他在同查理五世的交战中获益匪浅。1544年，查理五世的军队侵入法国，逼近巴黎，法国沦陷区的居民奋起反击，保卫国土，使查理五世的军队不能前进。同时德国新教诸侯在国内举行起义推翻查理五世。土耳其军队则在匈牙利境内向前推进，威胁着维也纳的安全。最终迫使查理五世放弃了在法国的军事行动，在最后关头保卫了法兰西领土的完整。
在与意大利的近半个世纪的战争中，法国人和意大利人发生了密切接触。随着这种接触的加深，源于意大利的文艺复兴思潮传播到了法国。
弗朗索瓦一世极力支持这种新变化。酷爱艺术的他成了一些艺术品的最大主顾。他是许多艺术家的支持者和保护人，包括达·芬奇。达·芬奇一生与弗朗索瓦有着很深的羁绊，当他死时，是在弗朗索瓦一世的怀中去世的。弗朗索瓦一世鼓励所有艺术家来法国居住和创作，结果像安德里亚·德尔·萨托和列奥纳多·达·芬奇这样的伟人也接受了他的邀请。达·芬奇把蒙娜丽莎带到了法国，并把他赠送给了弗朗索瓦。其他被弗朗索瓦一世招揽的大画家还有本内文托·切里尼、罗索和普利马提乔，他们为弗朗索瓦的行宫增添了许多辉煌的装饰。弗朗索瓦一世还在意大利雇佣了一帮人专门为他收购意大利文艺复兴时期巨匠如米开朗基罗、提香以及拉斐尔的作品，再把它们运回法国。这些人取得了显著的成果，为卢浮宫今天能够有40万件的典藏做出了重要贡献——尽管把达·芬奇的壁画 《最后的晚餐》搬到法国去的疯狂计划未能实现。在弗朗索瓦一世即位之初，法国宫廷里只有少量出名的油画，而且一个雕像也没有。今天在卢浮宫里人们见到的那许许多多的法国王室的收藏实际上是从弗朗索瓦一世时代才开始的。
弗朗索瓦一世也积极鼓励文学的发展。他号召臣民多读书；并且他自己还尝试着写诗。他于1530年建立了王室学院，用于专门研究希腊语、拉丁语和希伯来语，并任命法国人文主义者纪尧姆·巴德为首席作家。
弗朗索瓦一世对建筑有浓厚兴趣，开始了一系列野心勃勃的土木工程，向建筑业投入了大量资金。他续建法国王室一直在修造的安布瓦城堡，并且开始对布卢瓦城堡进行翻修。他常常带着自己的设计草图去向达·芬奇请教。由他开工建设的建筑物包括极具文艺复兴风格的尚博尔城堡，这栋建筑出自达·芬奇的设计。弗朗索瓦一世的另一伟大贡献是，他把卢浮宫从一座要塞式的建筑变成了今天人们所见的艺术博物馆。他的伟大贡献还有修建了著名的枫丹白露宫，在1530年左右，弗朗索瓦一世决定将巴黎市郊的行苑扩建为大宫殿，由两位意大利大师画家罗索和普里马蒂乔主持内部装饰，还有法国画家古尚、卡隆及雕塑家古戎等人参与设计。他们的努力使枫丹白露宫风格十分独特，因而被视为一种新的流派，即枫丹白露派。
虽然从后世来看，弗朗索瓦对文艺复兴的传播与发展做出了重大贡献。但是在当时对底层人民并不是一件好事。为了支持连年的战争和满足他的兴趣爱好，原有的税收已完全不够用，为此，他采取了一些来钱快但是对国家危害非常大的政策。一是发放公债，即由资产阶级向国家贷款。1522年，巴黎市政府发行了第一次公债，以后，其他一些城市相继效法。公债利息由政府支付。国王认为这种借款方法非常方便，借款数目便日益增多。二是鬻官卖爵。弗朗索瓦一世于1523年设置了一个专门机构，负责公开出售官职。为解决财政拮据的问题，他甚至设了许多新的官职。买到官职的人不仅可领取薪俸，索取贿赂，而且可享有各种特权和提高社会地位。然而由于冗职的增加，国家机构臃肿，贪污贿赂盛行。三是实行包征间接税制度，即包税人预先把规定的税额一次向国库交清，然后再向纳税人收回，这些人大都是大银行家，他们不仅从纳税人身上牟取暴利，甚至还间接控制了国库。
这些措施虽然增加了国家收入，也使贵族和资产阶级更富了，然而却加重了广大人民的负担，因为除了包税人的直接盘剥以外，公债的利息、官吏的薪俸都从国家预算中支付，而国家预算的来源主要是城乡劳动人民的税收。此时法国已是欧洲国税最重的国家。不少农民在地租、债务、赋税的重压下，只得出卖纳土地，农村中出现了赤贫阶层，抗税运动时有发生。城市中的手工业者是靠工资来源维持生活的雇佣工人。由于物价飞涨，又加上税收的负担，境遇十分悲惨。集中劳动使他们有可能秘密地组织帮工联合会以维护自身的利益。1539—1542年，巴黎和里昂的印刷工人曾举行大罢工。弗朗索瓦一世对劳动群众的反抗采取残酷镇压的手段。1539年的维勒科特莱法令还明文规定工人不得成立自己的组织。
弗朗索瓦一世于1547年在朗布伊埃城堡去世。他被安葬在圣德尼修道院，与他的首任妻子克洛德葬在一起。他的次子亨利二世继承了王位。
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