01
王红阳院士课题组，陈磊研究员及王鹏教授课题组：利用多组学研究思路绘制转移性肝癌微环境的图谱
肿瘤复发转移是恶性肿瘤治疗的主要挑战，也是影响患者生存的重要因素，肝脏是许多恶性肿瘤的转移部位，通过靶向转移灶的治疗有望为改善临床诊疗提供全新见解，但由于肿瘤起源和遗传背景的复杂性，目前对于各种肿瘤肝转移的微环境异质性尚不清楚。
11月26日王红阳院士课题组，陈磊研究员及王鹏教授课题组，利用单细胞质谱流式技术对50例原发性肝癌和100例转移性肝癌的肿瘤浸润免疫细胞进行分析，并基于免疫图谱揭示了转移性肝癌免疫分型，提出微环境特征可作为评估泛转移性肝癌患者预后的重要指标。然后结合临床信息及全外显子测序对肝癌的免疫分型进行了多组学研究，揭示了肿瘤细胞拷贝数变异、特定基因集突变、缺氧信号通路与转移性肝癌恶性免疫微环境亚型之间的潜在联系。基于上述多组学数据，研究人员发现参与转移性肝癌恶性免疫微环境形成的关键分子——SLC2A1，并通过体外实验及临床样本明确了SLC2A1在肿瘤原发灶及肝脏转移灶中促进免疫逃逸及免疫抑制的作用机制。
该研究系统性绘制了多器官起源转移性肝癌的微环境特征图谱，提出转移肝癌的免疫分型方案，并发现了调控转移癌患者微环境异质性的关键分子，为转移性肝癌精准诊疗奠定了理论依据。
02
单细胞测序分析揭示肢端黑色素瘤的肿瘤异质性和免疫环境
肢端黑色素瘤（AM）是在肢端皮肤发展的一种黑色素瘤亚型，在东亚人群发病率较高。AM具有结构重排和扩增的遗传特征，但不具有皮肤黑色素瘤(CM)的紫外线特征，在一项II期临床试验表明，伊马替尼对KIT突变的AM无效。抗PD1免疫治疗对与AM效果较差，缓解率只有16.6%，说明AM对免疫治疗反应不佳，但尚不清楚其中的机制。
本文对5个肢端和3个皮肤黑色素瘤样本进行了单细胞转录组测序，系统性的解析了AM和CM的肿瘤异质性和免疫微环境。肿瘤微环境相关细胞在两个亚型中的细胞混合度比较好，研究发现AM和CM患者的黑色素瘤细胞可以分成5个亚型，表达TGF-β信号、I型干扰素、Wnt信号、细胞周期和胆固醇流出信号等特征。但是免疫细胞的亚群分析及功能分析发现，AM患者与CM患者相比具有严重的免疫抑制状态，CD8+T细胞在肢端黑色素瘤与皮肤黑色素瘤中处于不同的转移轨迹状态，其中PD1和TIM-3在第3阶段AM中高度表达，这可能是导致AM耐药产生的关键。抗TIM-3和抗PD1联合治疗增加肢端黑色素瘤的肿瘤细胞凋亡，这些发现在两个独立的数据集中也得到了验证。
这项研究有助于更深入地了解与AM相关的机制，并有助于为AM患者的免疫疗法开发更有效的治疗靶点和生物标志物。
03
多组学分析揭示了跨物种和起源组织的肿瘤相关成纤维细胞表型的保守性
对于大多数实体瘤的治疗：化疗、放疗和手术。靶向肿瘤微环境(TME)中多种细胞类型的方法可以提高治疗效果。TME由转化的癌细胞和非转化的基质细胞组成，包括免疫细胞、内皮细胞、周细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）。肿瘤相关CAFs是实体肿瘤微环境不可或缺的组成部分。CAF曾经被认为是一个相对统一的基质生产细胞群体，但单细胞RNA测序揭示了不同的CAF表型。
在此研究中，研究者进一步用综合多组学方法探讨CAF异质性。使用成对的、同细胞染色质可及性和转录组分析揭示了一个复杂的空间转录组和蛋白质组景观上的CAF亚群的综合分析，确定了三个超集群：稳态样（SSL），机械反应（MR）和免疫调节（IM）CAFs。这些superclusters在多种组织类型和物种中重现。选择性破坏潜在的机械力或免疫检查点抑制治疗导致CAF亚群分布的变化和影响肿瘤生长。因此，CAF superclusters之间的平衡可能具有相当大的转译意义。
总的来说，这项研究扩展了研究者们对CAF生物学的理解，确定了CAF分化的调控途径，并以物种和肿瘤不可知的方式阐明了治疗靶点。
04
单细胞+类器官：揭示心脏类器官形成过程中的多谱系细胞命运转变及潜在的基因调控机制
在本研究中，研究者发现在2D条件下人诱导多能干细胞（hiPSCs）分化的心肌细胞（CM）与内皮细胞（EC）以及平滑肌细胞（SMC）能够在3D细胞外基质（ECM）的微环境中形成迷你心脏类器官（MCO），并且其中的细胞状态和组成会发生较大转变。研究者从单细胞水平比较了单层分化的2D-CM、MCO-CM和MCO-Mix的细胞类型，结果显示，2D条件下hiPSCs分化的CM处于不成熟状态；而在富含ECM的3D微环境中培养的MCO-CM上调了心肌成熟、ATP能量代谢等基因，下调了心肌前体细胞的特征基因，说明3D微环境能大大促进心肌成熟。通过配体-受体配对分析发现，MCO_Mix中DLK1-NOTCH信号通路基因表达急剧上调；KEGG富集到Toll样受体，RIG-I样受体以及补体和凝血级联等，表明MCO-Mix中免疫调节潜能被激活；富集的GO与炎症反应调节，细胞外结构组织和损伤反应调节有关。研究者将这些MCO移植到心肌梗死（MI）大鼠心脏后，可以有效逆转病理重塑和改善心脏功能。
总之，这项研究从单细胞水平深入解析了心脏类器官的演变过程，揭示了细胞命运和状态变化的基因调控网络，为进一步优化hiPSC衍生的心脏类器官构建和心脏修复提供了新的线索。
05
单细胞转录组揭示膀胱癌成纤维细胞新亚群介导肿瘤干性和化疗抵抗
膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。以顺铂为基础的化疗在进展期膀胱癌的治疗中有效率仅为50%左右，许多患者在综合治疗后仍会出现肿瘤的迅速进展并最终导致患者死亡。如何提高中、晚期膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。
本文研究者通过单细胞测序对膀胱癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织中的成纤维细胞进行了无监督聚类，研究癌症相关的成纤维细胞（CAF）的异质性在介导肿瘤发生发展、治疗抵抗、免疫抑制的过程中的作用。结果显示，在CAF中发现了一类SLC14A1高表达的成纤维细胞亚群，该亚群的富集程度与膀胱癌患者的不良预后和化疗抵抗相关。接下来，研究者分离该细胞群后，在小鼠模型和体外实验中进一步证实SLC14A1+的成纤维细胞主要通过分泌WNT5A并作用于肿瘤细胞，从而增强肿瘤干性并介导化疗抵抗。既往研究表明类细胞因子和转录因子的调控是纤维细胞亚群分化的关键，在对数据进行深入挖掘后发现SLC14A1+成纤维细胞高表达干扰素响应通路的相关基因，然后通过体、内外实验证实肿瘤cGAS-STING来源的一型干扰素信号可以诱导这一亚群的分化并维持其功能，而STAT1则是调控这一成纤维亚群的关键转录因子。
该研究进一步阐明了恶性肿瘤成纤维细胞亚群的多样性及其功能的差异性，论证了干扰素信号在促进免疫活化和介导肿瘤进展的两面性，对于开发靶向成纤维细胞的新型治疗方案有重要临床意义。
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