本文选择nature communication，2021年新鲜热乎的。https://doi.org/10.1038/s41467-020-20154-8
摘要：铁死亡是一种最近才认识到的细胞死亡形式，依赖于铁介导的氧化损伤。在这里，我们评估了高铁饮食或gpx4(一种被报道为重要的铁死亡抑制剂的抗氧化酶)耗竭对蓝绿素或左旋精氨酸诱导的胰腺炎小鼠胰腺和自发性胰腺导管腺癌小鼠模型(PDAC)的影响。我们发现，高铁饮食或gpx4耗竭都会促进8-羟基丁酸的释放，从而激活TMEM173/STING依赖的DNA传感器通路，这导致小鼠在Kras驱动的PDAC过程中巨噬细胞的浸润和激活。因此，施用liproxstatin-1(一种铁代谢抑制剂)、clophosome介导的巨噬细胞耗竭或8-OHG-TMEM173途径的药理学和遗传学抑制抑制了小鼠中Kras驱动的胰腺肿瘤发生。GPX4也是PDAC患者的预后标志。这些发现为PDAC小鼠肿瘤发生中的铁死亡提供了病理学和机制上的见解。
作者为什么会做这么一个文章，是基于肿瘤细胞死亡调节受损是肿瘤在肿瘤发生发展中起到重要作用，所以作者想看看铁死亡在胰腺癌形成中的作用。作者应用两个模型，有一个是炎症模型，一个是自发成瘤模型，全文只是做动物表型，用的全是条件敲除的转基因鼠。
首先作者发现高铁饮食和GPX4敲除可以促进胰腺炎
然后，作者用同样的方法看了看在PDAC形成过程中高铁饮食及GPX4敲除的作用，发现了这两种方法均促进了PANIN及PDAC形成（在补充文件里作者说明了敲除gpx4并不会影响鼠的重等生理指标），同样的可以看到胰腺间质成分明显增多，腺泡减少（为后文做巨噬细胞做铺垫）
作者检测了和铁死亡标志（ptgs2）、上皮化生、干性相关指标进行了检测，发现敲除GPX4后明显身高，加入抑制剂后会减低，并且增殖明显活跃，并没有增加凋亡和坏死。但是，杂合存在的条件下这种作用并没有出现（可能GPX4作用很强大，杂合存在的情况也也有非常高效的抗铁死亡作用）。高铁饮食会形成和GPX4敲除一致的效果，高铁饮食加上GPX4敲除有协同作用。
因为巨噬细胞在慢性胰腺炎及胰腺癌中的作用都非常重要，作者看看铁死亡过程中巨噬细胞发挥什么样的功能。作者用了氯磷酸脂质体清除巨噬细胞（这个其实也是存在问题的处理方式，并且这里分组注意变成了KC_IRON,上面的是KCG+IRON）,加入氯磷酸脂质体后胰腺癌生存明显改善，panin及间质成分明显减少，
看到没有，肿瘤上面测得指标均有明显变化
既然，巨噬细胞的表型有了，也就是说巨噬细胞在胰腺铁死亡中发挥功能了，那么，发挥功能的方式是什么呢？像这种水平的文章怎么也该测序或者组学研究一下吧，作者就是说铁死亡和氧化应激两个最主要的分子4-HNE和8-OHG（可能老鼠确实很费钱，作者预算不足了吧），接下来那就测吧。
终归作者要做巨噬细胞，无外乎两个方面一个是表型改变，一个是定植趋化，所以分别测了外周血和骨髓巨噬细胞收到4-HNE和8-OHG下的作用。但是，在生理浓度下8-OHG最用几乎没有改变，所以说还是在病理条件下发挥的作用。（做代谢的同学，小黑板敲起来）
下面就是找下游靶点的问题了，既然是氧化应激DNA损伤那怎么少得了TMEM173/CGAS-STING通路，剩下的就是简单的验证了，提取不同鼠的BMDM进行检测，发现敲除TMEM173明显抑制了巨噬细胞的迁移和炎性因子释放。CGAS敲除并没有出现同样的效果。
既然知道是什么起到作用，作者有故技重施，做了一个相当于挽救实验的图，内容还是上面的内容。
最后的最后，作者化蛇添足，玩起了生信分析，我觉得就是为了凑一张图，在肿瘤及正常组织中作者想要研究的两个变量的表达及与生存的关系可以看出，GPX4和TMEM173都是促癌的，但是，低表达GPX4与生存呈负相关性。这个图蜜汁难懂，肿瘤中GPX4高表达，说明是促肿瘤的，但是高表达的反而生存长？？？？？TMEM173对生存没有影响，文中得出的结论来说TMEM173应该在胰腺癌中是促肿瘤的，从文中的结果来解读可以理解低表达GPX4,高表达TMEM173生存时间短，但是单从生信分析的角度来看，最后一张图完全是反着来的。间接也得出一个信息生信真的不可靠。。。。。。
文末，对GPX4在肿瘤中的作用我有个大胆的猜测，和自噬相反，在肿瘤形成阶段，GPX4缺失对肿瘤起到促进作用，但是肿瘤形成后，由于代谢的改变，需要极度依赖GPX4才能满足生存需求，所以GPX4被过度激活。纯属个人意淫。。
对于文中的一些内容我还有不懂之处，比如为什么不用KPC鼠，这种8-OHG在铁死亡损伤中形成的机制以及如何被巨噬细胞摄取，如何使巨噬细胞分化，这些问题还要留给后来人继续探索了，欢迎批评、指正。
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