封面图片：Dribbble | 设计：Uran
时间：2019-5-10，杭州
主讲：韩连书教授，上海新华医院-儿童内分泌遗传科
会议：第14届全国检验与临床学术会议
整理：何艺，内容略有删减
先上两个案例开开胃，再端一盘硬菜。
病史：女，1岁4个月，发育落后，不会站立，不会说话。
新筛Cit=152μmol/L（参考值5-30），Cit/Phe=3.4（参考值0.1-0.7），余正常。
拟诊为希特林蛋白缺乏症，曾用无乳糖奶粉治疗两个月，未再治疗。
【召回诊治】
血MSMS：Cit=134μmol/L，Cit/Phe=4.2
尿GCMS：结果正常
肝功能：胆红素及甲胎蛋白轻度升高，肝酶正常
血氨：145μmol/L（参考值5~33）
希特林蛋白缺乏症SLC25A13基因检测未检测到突变
患儿初始诊断是否正确？如何鉴别呢？
串联质谱瓜氨酸cit升高，需要鉴别的疾病：
希特林蛋白缺乏症NICCD（除Cit外，常同时伴有Met、Arg、Phe高）
瓜氨酸血症1型ASS1（只有Cit高，数值常800至上千）
精氨酰琥珀酸尿症ASA（Cit常100-300左右，尿中精氨酰琥珀酸升高）
而希特林蛋白缺乏症的诊断条件包括：
血MSMS中Cit升高
尿GCMS中4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高
肝酶、胆红素、甲胎蛋白显著升高
血氨升高
SLC25A13基因检测到1个或2个突变
综上所述，初始诊断「希特林蛋白缺乏症」需要修正，大概率是「精氨酰琥珀酸尿症」。
最终NGS结果提示ASL基因异常，证实精氨酰琥珀酸尿症的诊断。
## 碎碎念
Cit高，还需要鉴别线粒体丙酮酸羧化酶缺乏症（PC），可能考虑台下检验科医师为主，韩老师未进一步扩展。
▲「线粒体丙酮酸羧化酶缺乏症」OMIM条目，点击可放大
病史：男，6个月，发育落后，不会抬头，身体较软。新筛结果正常。
就诊时查血MSMS：
C3=7.8μmol/L（参考值0.5-5.0）
C3/C2=0.56（参考值0.05-0.20）
尿GCMS：甲基丙二酸142mmol/L
诊断：甲基丙二酸血症
为什么新生儿筛查无异常？
调取新生儿时MSMS原始结果：
C3=3.0μmol/L（参考值0.5-5.0）
C3/C2=0.21（参考值0.03-0.25）
都在参考范围内。
但：
Met=7.5μmol/L（参考值8.5-45.0）
C3/Met=0.4（参考值0.02-0.3）
可惜当年大家对甲基丙二酸血症的认知有局限，没有使用C3/Met作为辅助判断指标。目前部分地区已经新增C3/Met指标，单纯该指标异常仍要引起重视。
## 碎碎念
①Met低这个条件，仅能筛出部分MMA合并同型半胱氨酸血症的患儿，对单纯型MMA无效。
②即使新筛正常，后续出现临床症状还是需要复查串联质谱哦。
翠花，上硬菜……
01 筛查结果假阳性
最常见的假阳性包括：Tyr升高，Cit降低，Met降低，C5OH升高，多见于早产儿，一般2周后复查即正常。
02 筛查结果假阴性
结果假阴性，不是检测技术的原因，是疾病在新生儿期或未发病时代谢物无异常。
临床医生碰到新筛正常的孩子，不能掉以轻心，还是得建议查串联。
▲新筛患儿VS临床患儿的病种比较 ，有重叠（如MMA），有差异（如OTCD）
常见假阴性包括：
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
全羧化酶合成酶缺乏症
生物素酶缺乏症
戊二酸血症I型
希特林蛋白缺乏症
03 筛查结果母源性影响
C0降低：妈妈是CUD患者、素食或营养不良
C5OH升高：母亲是3MCC患者
C5升高：母亲分娩前使用头孢类药物
## 碎碎念
我也曾碰到母亲是戊二酸血症1型患者、异戊酸血症患者、高蛋氨酸血症患者等，随着新筛普及，早发现、早诊断、早治疗，患者孕育下一代的几率越来越大！
04 筛查结果新生儿状态影响
营养不良：多种氨基酸、C0及多种酰基肉碱降低
疾病
呕吐、腹泻：多种氨基酸、C0及多种酰基肉碱降低
肝病：C0及多种酰基肉碱增高
酸中毒：C3、C4OH增高，C3/C2正常
危重急救状态：多种氨基酸及酰基肉碱增高
药物
左卡尼丁：C0增高
头孢类药物：C5增高
氨基酸/营养液：多种氨基酸增高
05 筛查良性疾病
3MCC
SCAD
异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症
高甲硫氨酸血症
MCAD
MMA（部分）
CUD（部分）
## 碎碎念
关于是否“良性”这个事，我有点方。
如果一个孩子，串联质谱、尿有机酸异常，基因复合杂合突变吻合，已经带上“患儿”这顶帽子，但随访期间一直没有明显临床表现，生长发育、神经智力都正常，算不算良性？
万一随访到50个月都平平安安，51个月突然酸中毒发作了呢？类似文献报道也不是没有啊……
希望我是乌鸦嘴吧，不过一般我说了不算，家长会用脚投票
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