肝癌在世界范围内的患病率相当高，在最常见的癌症类型中排名第六。此外，它还是癌症死亡的第三大原因。
肝癌的诱因包括暴露于环境应激源以及代谢应激源，例如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎。
正常肝细胞几乎没有细胞死亡或增殖。然而，肝脏具备快速再生的能力，可以对病毒、毒性、代谢或自身免疫等原因导致的广泛肝细胞死亡做出应激性增殖反应。这种细胞增殖的突然激增有助于促进肿瘤形成，增加了肿瘤发展的可能性。
肝细胞死亡的不同形式被认为有助于促进肝癌的坏死性炎症反应，包括凋亡、坏死和坏死性凋亡。其中，ATF4-SLC7A11可抑制性的铁死亡是促进肝细胞癌的主要驱动因素。
最近，《肝脏病学杂志》发表了一项研究，表明激活转录因子4 (ATF4) 是肝脏应激反应的重要介质，在防止肝细胞死亡和随之而来的肿瘤形成方面发挥了保护作用。这一发现可能会促使开发新的临床方法来预防肝病和癌症。
ATF4的主要功能是调节一系列基因的表达，这些基因涉及细胞应激响应、氨基酸代谢、抗氧化反应、蛋白质合成和分解等重要生物过程。ATF4通过与DNA结合，可以促进或抑制特定基因的转录，从而调节细胞对环境压力的适应能力。
在健康细胞中，ATF4水平通常较低，但当细胞承受压力时便会升高，从而触发一系列反应，包括抑制蛋白质合成和促进细胞自噬的过程。这些反应有助于细胞应对逆境并保护细胞免受损害。
为了研究ATF4在肝癌进展中的作用，研究人员敲除了小鼠肝细胞上的ATF4，然后将小鼠暴露于不同的压力源，以诱发肝损伤并刺激肿瘤发展。
研究结果出乎意料，研究人员发现缺乏ATF4的小鼠表现出肝细胞死亡、炎症、代偿性细胞增殖增加和肝癌进展加速，表明ATF4在预防肝癌方面发挥了保护作用。
后续实验证实，ATF4刺激了SLC7A11的表达。SLC7A11是一种编码蛋白的基因，它参与细胞内的物质转运，可调节细胞内的氨基酸水平。SLC7A11在肝脏中也起到保护作用，可以通过抑制细胞死亡的一种形式——铁死亡，来防止肝脏细胞受损。 通过限制铁死亡水平，ATF4-SLC7A11轴为肝细胞提供保护并阻止肝损伤向肝癌的进展。
研究者之一Karin说：“我们的研究结果表明，铁死亡可能是肝细胞死亡的主要形式，导致炎症、代偿性增殖，并最终导致肝癌。”研究小组认为，ATF4 激活剂或铁死亡抑制剂可能在预防脂肪性肝炎的发展及其进展为癌症方面具有临床价值。
参考文献：
He F, Zhang P, Liu J, et al. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis[J]. Journal of Hepatology, 2023.
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