使用无创功能磁共振成像（fMRI）的研究为人类默认模式网络（DMN）的独特功能组织和深远重要性提供了重要的见解，但这些方法在跨多个时间尺度上解决网络动力学的能力有限。电生理技术对于应对这些挑战至关重要，但很少有研究探索DMN的神经生理学基础。在此，作者在一个与先前fMRI研究一致的共同的大规模网络框架中研究了DMN的电生理组织。作者使用颅内脑电图（iEEG）记录，并评估了静息状态下的网络内和跨网络相互作用，及其在涉及情景记忆形成的认知任务中的调节情况。作者分析显示，在慢波（<4 Hz）中，DMN内iEEG同步性明显更高，而在beta（12-30 Hz）和gamma（30-80 Hz）波段中，DMN与其他大脑网络的相互作用更高。至关重要的是，在无任务的静息状态以及语言记忆编码和回忆期间都观察到了慢波DMN内同步。与静息状态相比，慢波内DMN相位同步在记忆编码和回忆时都明显较高。在成功的记忆检索过程中，DMN内慢波相位同步增加，突出了其行为相关性。最后，对非线性动态因果相互作用的分析表明，DMN在记忆编码和回忆过程中都是一个因果外流网络。作者研究结果确定了DMN的频率特异的神经生理学特征，使其能够在本质上和基于任务的认知期间保持稳定性和灵活性，为人类DMN的电生理基础提供新的见解，并阐明其支持认知的网络机制。
1. 引言
默认模式网络（DMN）是一个大规模的分布式大脑网络，在认知中起着关键作用，包括情景记忆形成和监测内部思想。DMN损伤在精神疾病中很突出，该网络对阿尔茨海默病病理学以及随之而来的情景记忆和相关认知功能的丧失特别敏感。在过去的二十年中，使用无创功能磁共振成像（fMRI）技术的研究为人类DMN的独特功能组织提供了重要的见解。然而，DMN的电生理基础和网络特性知之甚少，因为fMRI没有必要的时间分辨率来解决人类系统神经科学中的基本问题：是什么将DMN结合在一起作为一个网络，并将其与其他大规模大脑网络隔离开来？在这里，作者使用深度颅内脑电图（iEEG）记录来解决这个问题，并研究DMN的神经生理学基础，以及其在静息状态和认知过程中的动态频谱-时间特性。
DMN由一组分布的大脑区域组成，包括后扣带皮层，内侧前额叶皮层，角回，前额叶皮层，外侧颞皮层和内侧颞叶（MTL）。DMN电生理特性的研究受到从跨越多个叶广泛分布节点的大型大脑网络获取高质量iEEG数据的挑战的阻碍。此外，很少有DMN的电生理学研究与MTL同时检查皮质记录，MTL是DMN的重要组成节点。作者使用跨越构成DMN的皮质和MTL节点的深度iEEG记录来克服这些限制。至关重要的是，电极的广泛分布使我们能够探测DMN与其他六种大规模皮质网络相关的时谱组织，这些网络一直使用fMRI进行鉴定：背侧注意力，腹侧注意力，额顶，视觉，运动和边缘。这种方法使我们能够解决有关DMN的电生理特性与fMRI衍生的人脑功能结构的关键问题。
先前针对DMN单个节点的iEEG研究表明，在心算过程中抑制后扣带皮层，以及在自传记忆检索过程中脾后皮层的激活。iEEG研究还报告了后扣带皮层和角回之间高频带功率波动的静息状态相关性，以及DMN的后扣带皮层和内侧前额叶皮层节点之间的静息状态相关性。然而，其他研究未能发现这种关联，这可能反映了先前研究中样本量小和电极覆盖率有限。在其他相关研究中，在躯体感觉和运动皮层的表面皮质电图记录中已经报道了超低（<0.5 Hz）频率的静息状态相关性，但不知道这种频率特异性网络耦合是否也扩展到DMN的大规模功能组织。现有iEEG研究中有限的电极覆盖使得无法检查构成DMN的分布式节点之间的连接性，并识别将其与其他大规模大脑网络隔离的神经生理特性，如使用全脑功能磁共振成像识别的那样。
使用头皮脑电图记录和同步功能磁共振成像的不同研究路线也探讨了功能磁共振成像活动与频带限制的脑电图波动之间的关系，但由于相关性的频率特异性在研究中不一致，因此对DMN的频谱-时间组织没有达成共识。至关重要的是，由于体积传导以及头皮脑电图记录无法捕获局部皮层下DMN区域（如海马体），使用头皮脑电图来表征DMN的网络内和网络间同步是非常成问题的。
除了静息状态之外，人们对DMN的大规模内在频谱-时间组织和动态因果相互作用如何通过认知进行调节知之甚少。情景记忆被认为是与DMN相关的重要功能，来自单个大脑区域的iEEG记录报告了在回忆最近编码记忆中的语言、时间和空间信息期间海马体和海马旁回中的theta带活动。然而，DMN的大规模电生理组织和记忆编码和检索期间的因果网络动力学并不清楚，关键是没有颅内研究探究DMN的内在组织及其与其他大规模大脑网络的互动是如何被任务相关的表象记忆过程所改变。更一般地说，来自功能磁共振成像研究的越来越多的证据表明，DMN在多个认知领域的认知中具有直接作用，正如其后扣带皮层，角回和中颞回节点的任务相关调节所揭示的那样。要深入了解DMN在认知过程中的作用，需要澄清支持与任务相关的网络互动的电生理机制，与其固有的光谱-时间组织有关。
需要使用跨越DMN分布式节点（包括PCC，MTL，角回和前颞叶皮层）的深度iEEG记录与其他大规模大脑网络并行进行系统分析，以解决这些差异并解决有关这一关键大脑网络完整性的基本问题。为了应对这一挑战，作者使用了来自UPENN-RAM研究的iEEG数据，其中包括来自102名参与者和12，780个电极的深度记录，作者从中选择了36名参与者，其中879个电极跨越七个fMRI衍生的大脑网络。这使作者能够探测DMN内部的连接，并将其与DMN与其他大脑网络的相互作用进行对比，在一个与先前的全脑非侵入性fMRI研究一致的通用大规模网络框架中。
作者研究的第一个主要目标是在无任务静息状态下探测人类DMN的内在频谱-时间组织，并确定特定于频率的瞬时相位同步措施，以捕获iEEG数据中观察到的线性以及非线性间歇和非平稳动力学。基于超低（< 0.5 Hz）和delta（0.5-4 Hz）频段在大规模网络同步Buzsáki G（2000）中的假设作用，作者假设DMN内网络交互将明显强于慢频范围（< 4 Hz）的网络间交互。作者研究的第二个主要目标是扩展他们的分析和方法，以研究涉及编码和回忆单词列表的情景记忆任务期间的DMN相位同步。在DMN功能的背景下，对语言情景记忆期间网络内和跨网络相互作用的研究特别相关，因为PCC，MTL，角回和前颞叶皮层都始终与语言情节和语义记忆有关。作者研究的最终目标是确定与休息相比，DMN同步在记忆形成过程中如何变化。作者假设，与静息状态相比，DMN内部网络同步在记忆编码和回忆期间会增加，同时保持DMN的整体低频相关同步。此研究为人类DMN的神经生理学基础及其在认知中的作用提供了新颖的、行为上和功能上相关的见解。
2. 结果
2.1 静息状态下的慢波DMN内同步
作者首先检查了DMN的内在网络内同步，并将其与其他六个大脑网络的跨网络同步进行了对比，这些网络是用基于fMRI的皮质网络图谱确定的（图1a）。将非DMN网络的iEEG数据结合起来，以限制多重比较测试，并更直接地解决作者的具体假设。瞬时锁相值（PLV）的分析显示，与DMN与其他六个网络的交互相比，在超低delta频段（< 4 Hz）（F（1，7262）=4.24，p<0.05）中，DMN内相位同步明显更高（图 2a）。与DMN内同步（F（1，7002）=20.60，p<0.001）相比，这种模式在较高频率的beta频段中相反，具有更强的跨网络同步，但是DMN内相位同步与伽马频段中DMN的跨网络同步没有差异（F（1，6946）=0.01，p>0.05）（图2a)。在theta频段，DMN的跨网络相位同步也高于DMN内同步（F（1，6764）=43.18，p<0.001）。DMN内相位同步与跨网络DMN同步在alpha频段（F（1，5934）=0.32，p>0.05）没有差异。直接统计比较表明，超低theta波段DMN内相位同步显著高于theta（F（1，3210）=1847.3，p<0.001）、alpha（F（1，3214）=1911.3，p<0.001）、beta（F（1，3214）=5981.8，p<0.001）和gamma（F（1，3212）=5561.2，p<0.001）波段。请注意，PLV值从低频段逐渐下降到高频频段，这与EEG中众所周知的1/f频谱缩放一致（He BJ等人，2010）。
图 1.（a）本研究中研究的7个功能磁共振成像衍生脑网络的iEEG记录位点。Yeo皮质图谱用于绘制默认模式（DMN），背侧注意（DAN），腹侧注意（VAN），额顶（FPN），视觉（VISN），躯体运动（SMN）和边缘（LIMN）网络。除了皮质区域外，DMN还包括使用Brainnetome图谱确定的海马区域。（b）认知任务结构。参与者进行了多次“自由回忆”实验的试验，首先向他们展示一个单词列表，然后要求从原始列表中尽可能多地回忆（详见方法）。
图 2.（a）静息状态、（b）记忆编码和（c）记忆回忆期间的DMN内相位同步。在所有三种条件下，DMN内连接的特点是慢波频段（<4Hz）的同步，而DMN的跨网络交互以较高频率为主。DMN内表示DMN电极之间的锁相值（PLV），DMN-Other表示DMN电极与其他6个大脑网络中的电极之间的PLV。分别分析每个试验的数据，并在每种条件下对试验的PLV进行平均。误差线表示所有电极对的平均值标准误差（SEM）。*** p<0.001, * p<0.05（FDR校正q< 0.05，双向方差分析）。
这些结果表明，DMN内部连接由超低频（以下简称慢波）同步主导，DMN的跨网络相互作用由beta频率主导，从而为静息状态下DMN的频谱分离提供了新的证据。
2.2 情景记忆形成过程中的慢波DMN内同步
然后，作者将上述分析扩展到口头情景记忆任务的记忆编码期，在该任务中，参与者被呈现一连串的词语，并被要求记住它们以便随后回忆（图1b，方法）。同样，与其他6个网络的DMN交互相比，DMN内慢波相位同步更高（F（1，7317）=59.36，p<0.001）（图2b）。在较高频段中情况正好相反：DMN 电极与DMN外部电极的相位同步高于beta（F（1，7290）=18.27，p<0.001）和gamma（F（1，7303）=42.31，p<0.001）波段（图 2b）中的DMN内电极。DMN电极与DMN外部电极的同步性也高于theta（F（1，7293）=9.64，p<0.01）和alpha（F（1，7068）=9.23，p<0.01）频段的DMN内电极。直接统计比较表明，在theta（F（1，3211）=3630.8，p<0.001）、alpha（F（1，3211）=3627.6，p<0.001）、beta（F（1，3213）=5969.4，p<0.001）和gamma（F（1，3211）=5773，p<0.001）波段，DMN内慢波相位同步显著高于DMN内相位同步。
接下来，作者检查了语言情景记忆任务的回忆阶段的相位同步，其中参与者回忆起他们在记忆编码阶段看到的单词。同样，与其他6个网络的DMN交互相比，DMN内慢波相位同步更高（F（1，7241）=5.15，p<0.05）（图2c）。在较高频段中，情况正好相反：DMN电极与DMN外部电极的相位同步高于beta（F（1，7091）=7.35，p<0.05）和γ（F（1，7128）=4.62，p<0.05）波段（图2c）中的DMN内电极。然而，DMN内相位同步高于theta频段内其他6个网络的DMN同步（F（1，6942）=50.31，p<0.001）。DMN内相位同步与跨网络DMN同步在alpha频段（F（1，6228）=0.82，p>0.05）没有差异。直接统计比较显示，在theta（F（1，3214）=2958，p<0.001）、alpha（F（1，3212）=2785.3，p<0.001）、beta（F（1，3215）=5801.5，p<0.001）和gamma（F（1，3210）=5665.2，p<0.001）波段，DMN内慢波相位同步显著高于DMN内相位同步。
这些结果表明，DMN内部连接以慢波同步为主，并且在记忆编码和回忆过程中，DMN的跨网络交互由beta和gamma频率主导，从而提供了证据表明，在记忆处理过程中，内在观察到的DMN的频谱隔离也得到了维持。
2.3 无海马体DMN的网络内和跨网络相位同步性
大多数关于DMN的人类功能神经影像学研究和基于fMRI的脑网络图谱都集中在其皮质节点上。作者研究了DMN的频谱分离对海马体的依赖程度。作者进行了额外的分析，探索了静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下的网络内和跨网络相位同步，从DMN中排除了海马电极。该分析表明，在所有三种条件下，DMN内慢波相位同步高于DMN与其他6个网络的交互（静息状态F（1，5491）= 11.45，记忆编码F（1，5520=49.45，记忆回忆F（1，5485=7.63，ps<0.001）。仅在记忆编码期间，DMN的跨网络相互作用在beta和gamma频段上强于DMN内相位同步（beta F（1，5503）=5.72，gamma F（1，5520）=13.25，ps<0.05），然而在静息状态（beta F(1,5328)=2.57，gamma F(1, 5304)=0.51, ps>0.05）和记忆回忆（beta F(1,5429)=0.0004，gamma F(1,5437)=2.94, ps>0.05）期间，DMN与其他6个网络在beta和gamma频段的交叉网络同步没有区别。
这些结果表明，只有DMN的网络内相位同步特性独立于海马体，但DMN的跨网络特性依赖于海马体。
2.4 与静息状态相比，记忆编码和回忆期间DMN内相位同步的慢波增加
接下来，作者研究了与静息状态相比，记忆编码和回忆期间DMN内同步的变化。匹配任务和休息时期的持续时间，以确保网络动态的差异不能由历时的不同来解释（方法）。分析表明，在语言情景记忆任务的编码和回忆阶段，DMN的网络内慢波相位同步均高于休息期间（编码的F（1，3210）=22.66，回忆的F（1，3209）=46.88，ps<0.001）（图3）。这些结果表明，在记忆编码和回忆期间，DMN内的相位同步都存在慢波相关的增加。
图 3.与静息状态相比，记忆编码和回忆期间的DMN内相位同步。在慢波频段，使用相位锁定值（PLV）评估的DMN内相位同步在忆编码和回忆期间均高于静息状态。与记忆编码相比，记忆回忆期间DMN内相位同步也更高。匹配记忆编码和回忆的持续时间以及静息状态时期以排除试验长度效应（有关更多详细信息，请参阅方法）。误差线表示所有电极对的平均值标准误差（SEM）。*** p<0.001，** p<0.01（FDR 校正q<0.05，双向方差分析）。
2.5 慢波内DMN相位同步的增加与成功和不成功的记忆回忆有关
接下来，作者试图研究DMN内慢波相位同步的行为意义。作者研究了随后正确回忆的试验与未正确回忆的试验之间的DMN内相位同步是否不同。在记忆任务的编码阶段，成功回忆单词的DMN内慢波相位同步高于未成功（F（1，3211）= 4.75，p<0.05）（图4a）。这一发现在任务的记忆回忆阶段被重复（F（1，3211）=12.02，p<0.01）（图4b）。这些结果表明，DMN的频谱完整性与成功的记忆性能有关。
图 4.（a）成功与不成功的记忆编码和（b）成功与不成功的记忆回忆期间的DMN内阶段同步。与慢波频段的不成功编码/回忆相比，成功编码/回忆期间DMN内相位同步更高。误差线表示所有电极对的平均值标准误差（SEM）。** p<0.01，* p<0.05（FDR校正q<0.05，双向方差分析）。
2.6 在记忆编码和回忆过程中，DMN对其他网络的因果影响增强
为了研究DMN的动态因果相互作用在情景记忆任务性能中的作用，作者使用相位转移熵（PTE）来计算从DMN到其他六个网络的净因果流出（有关详细信息，请参阅方法）。在记忆编码和回忆阶段，DMN对其他网络的净因果流出比反之要大（编码F（1，11，383）=781.59，回忆F（1，11，421）=684.75，ps<0.001）（图5a，b）。这些结果表明，在情景记忆形成过程中，DMN在与其他网络的相互作用中起着重要的因果作用。
图 5.使用相转移熵（PTE）测量的因果网络影响，在（a）记忆编码和（b）记忆回忆期间。DMN向其他6个网络的净因果流出量明显高于相反的网络。DMN→其他表示从DMN电极到其他6个大脑网络中的电极的PTE；其他→DMN 表示从其他 6个网络中的电极到DMN的 PTE。误差线表示所有电极对的平均值标准误差（SEM）。*** p<0.001（FDR校正q<0.05，双向方差分析）。
最后，比较不同条件下从DMN到其他网络的因果流出，发现与静息状态相比，在记忆编码和回忆期间的因果流出更大（编码F（1，11，420）=309.9，回忆F（1，11，421）=365.24，ps<0.001）（图6）。与回忆相比，在记忆编码期间，DMN的因果流出更大（F（1，11，413）=21.02，p<0.001）（图6）。这些结果表明，DMN对其他大脑网络的因果影响的任务特异性增加。
图 6.DMN在静息状态、记忆编码和记忆回忆期间对其他网络的因果网络影响。与静息状态相比，在记忆编码和记忆回忆期间，DMN的因果流出量更高。与记忆回忆相比，在记忆编码期间，DMN的因果流出也更高。匹配记忆编码和回忆的持续时间以及静息状态时期以排除试验长度效应（有关更多详细信息，请参阅方法）。误差线表示所有电极对的平均值标准误差（SEM）。*** p<0.001（FDR校正q<0.05，双向方差分析）。
2.7 对DMN的网络内和跨网络同步和因果动力学的代理数据分析
作者进行了代理数据分析，以测试估计的PLV值与偶然预期的PLV相比，在DMN内部和DMN与其他网络的跨网络相互作用中的意义（方法）。来自大脑区域对电极的希尔伯特变换的估计相位被时间洗牌，并在此随机数据上重复PLV分析，以建立替代PLV值的分布，对照观察到的PLV进行测试。该分析表明，在慢波、theta、alpha、beta和gamma频段以及静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，DMN内部和跨网络相互作用的相位同步性明显高于机会预期（所有情况下p<0.05）。这些结果表明，本研究中所有报告的相位同步效应都来自于同步性的明显增强，超过了偶然水平。
作者重复了代理数据分析，以测试估计的PTE值与DMN与其他网络的动态因果相互作用的偶然预期的PTE相比的显着性（方法）。与PLV的替代分析类似，来自大脑区域对电极的希尔伯特变换的估计阶段进行了时间洗牌，并在此随机数据上重复PTE分析，以建立替代PTE值的分布，根据该值测试观察到的PTE。该分析表明，在静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，从DMN到其他6个网络的因果信息流和反向因果信息流明显高于偶然预期，表明DMN与其他6个网络之间存在双向因果信息流（在所有情况下为p<0.05）。这些结果表明，本研究中所有报告的影响都来自因果信号，该信号在机会水平之上显着增强。
2.8 静息期间DMN和其他网络的功率谱密度
为了检查DMN内同步和DMN与其他网络的同步是否由iEEG波动幅度的差异驱动，作者比较了DMN和其他6个大规模网络中的功率谱密度（详见方法）。该分析表明，DMN中的功率高于慢波频段（p<0.05）其他6个网络的功率，但DMN中的功率与beta和gamma频段（ps>0.05）的其他6个网络的功率没有差异。这些结果表明，DMN与其他网络的同步不是由iEEG波动幅度的差异驱动的。
2.9 记忆加工过程中DMN和其他网络的功率谱密度
与对静息状态iEEG的分析类似，作者在记忆编码期间比较了DMN和其他6个网络中的功率谱密度，并在情景记忆任务的记忆回忆阶段分别比较了功率谱密度。该分析表明，在记忆编码过程中，DMN的功率高于慢波频段其他6个网络的功率（p<0.01），但在记忆编码过程中，DMN的功率与其他6个网络的beta和gamma频段功率没有差异（ps>0.05）。此外，在记忆回忆期间，DMN的功率低于慢波频段其他六个网络的功率（p<0.01），但在记忆回忆期间，DMN中的功率与其他6个网络的beta和gamma频段功率没有差异（ps>0.05）。总之，这些结果表明，DMN与其他网络的同步不是由记忆处理过程中iEEG波动幅度的差异驱动的。
2.10 记忆加工过程中的频谱功率密度与静息时没有区别
接下来，作者将慢波（< 4 Hz）频段记忆编码或回忆期间的功率谱密度与静息状态下的功率谱密度进行了比较。与以前的分析一样，作者从静息状态周期中随机选择时期，以将其持续时间与记忆编码或回忆周期的持续时间相匹配，从而确保网络动力学的差异不能用周期持续时间的差异来解释（方法）。对于DMN，记忆编码或回忆期间的功率与静息期间的功率没有差异（ps>0.05）。这表明记忆编码/回忆期间增加的相位同步不是由iEEG波动幅度的差异驱动的。
2.11 成功记忆编码/回忆期间的频谱功率密度与不成功的记忆编码/回忆没有区别
作者将DMN慢波（< 4 Hz）频段中成功记忆编码/回忆期间的功率谱密度与不成功记忆编码/回忆期间的功率谱密度进行了比较。该分析表明，成功记忆编码/回忆期间的功率与不成功的记忆编码/回忆期间的功率没有差异（ps>0.05）。这表明，与慢波频段中不成功的编码/回忆相比，成功编码/回忆期间DMN内相位同步的增加不是由iEEG波动幅度的差异驱动的。
2.12 高gamma波段幅值波动中DMN的网络内和跨网络相关性
以前的研究表明，高gamma波段（80-160 Hz）的低频波动与fMRI BOLD信号相关。作者分析（方法）表明，在记忆编码过程中，高gamma波段波动中的DMN内相关性高于DMN与其他网络的跨网络相关性。然而，在静息状态和记忆回忆条件下，DMN与其他网络的DMN内和跨网络相关性在静息状态和记忆回忆条件下没有差异（ps>0.05）。
2.13 DMN内慢波相位同步升高与电极间距离无关
作者进行了额外的对照分析，以排除距离作为慢波频段中DMN内相位同步较高的潜在因素。作者计算了所有DMN内电极对之间的欧氏距离，以及DMN中一个电极和其他六个网络之一中第二个电极对之间的欧氏距离。事实上，DMN内电极的距离高于交叉DMN电极的距离（p<0.001）。为了进一步排除DMN内更大的电极间距离可能导致低频同步的可能性，作者研究了PLV与静息状态iEEG中距离之间的关系。作者发现两者之间没有显着相关性（r=0.02，p>0.34）。这些结果表明，慢波频段的DMN内频谱整合反映了DMN内大脑区域之间的强瞬时相位耦合，如相位锁定值所捕获的那样。
2.14 其他六个网络的网络内同步与跨网络同步的关系
最后，作者对其他6个网络的网络内与跨网络相位同步进行了额外的对照分析：背侧注意，腹侧注意，额顶，视觉，运动和边缘。在静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，没有其他网络在慢波频段表现出一致的网络内相位同步，在beta和gamma频段与其他网络进行跨网络同步（ps > 0.05）。这些对照分析表明，在其他六个大规模大脑网络中，在静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，慢波频段中更强的网络内相位同步以及beta和gamma频段中跨网络同步增加的模式并不一致。
3. 讨论
使用横跨七个大规模大脑网络的电生理记录，作者解决了以下关键问题，在一个与fMRI研究共同的网络框架中探究DMN的功能：（1）人类DMN的哪些基本电生理特性使其能够作为一个相干网络发挥作用？（2）在刺激驱动的认知过程中，DMN与其他网络的同步和因果相互作用的机制是什么？为了探测DMN的频谱-时间动力学，作者研究了相位锁定和转移熵措施，这些措施更适合捕获非线性和非平稳同步以及与网络内和跨网络相互作用相关的因果动力学。图7显示了主要发现的示意图。作者报告了三个主要发现：（1）与DMN和其他网络之间的交互相比，DMN内的慢波（<4 Hz）同步更大。与更高频段（beta和gamma）的DMN内部连接相比，DMN与其他网络之间的交互显示出更大的同步性。这些发现是在休息和任务条件下观察到的。代理数据分析进一步表明，在慢波、theta、alpha、beta和gamma频段以及静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，DMN网络内和跨网络相互作用的相位同步明显高于偶然预期的相位同步。（2）与休息相比，记忆编码和回忆期间的慢波DMN内相位同步更高。在任务条件下，DMN内的慢波相位同步在编码和回忆过程中也比成功和不成功的检索要大。（3）相对于流入量，DMN向其他网络的因果流出量更大。研究结果为DMN在休息期间与其他大脑网络的频率特异性分离和整合及其在情景记忆任务期间的维持提供了新的证据。更一般地说，作者的发现推进了对DMN神经生理学基础的认识，并阐明了其在基于任务的认知中的作用的动态神经机制。
图 7.本研究中报告的主要结果的可视化。（一）DMN内连通性以慢波频段（< 4 Hz）的同步为主，而DMN的跨网络交互以beta和gamma频率为主。相位锁定值（PLV）用于确定特定于频率的瞬时相位同步，该同步可捕获iEEG数据中观察到的线性以及非线性间歇和非平稳动力学。（二）DMN与其他6个网络之间的因果网络影响的特征是从DMN到其他6个网络的净因果流出明显高于相反。相位转移熵（PTE）为基于相位耦合表征大脑区域之间的非线性信息流提供了一种强大而强大的测量方法，用于估计因果网络相互作用。
3.1 DMN的内在频谱-时间网络组织
作者研究的第一个目标是表征DMN的内在频谱-时间组织。对人类DMN光谱特性的分析必然受到iEEG电极有限放置的限制，因此以前的工作主要集中在网络隔离节点中的激活和失活。目前不可能获得整个人脑的iEEG数据，其分辨率与fMRI相匹配。这种限制促使作者使用Yeo等人的网络图谱，这使我们能够填补对人类DMN的神经生理基础与背侧注意，腹侧注意，额顶，视觉，运动和边缘网络的知识的关键空白。重要的是，出于本研究的目的，这个7个网络图谱的粗粒度足以允许对大量参与者进行采样，这些参与者同时在DMN以及其他六个皮质网络中同时进行iEEG记录。此外，这种图谱已被广泛用于使用fMRI研究静息状态和基于任务的相互作用。请注意，与以前的iEEG研究，作者采用无偏的方法将电极分配给单个大脑网络，并且没有根据任意任务激活或停用配置文件选择电极。因此，作者的方法能够更直接地探测fMRI研究中确定的DMN的电生理基础，符合研究目标。至关重要的是，与硬膜下记录相比，UPENN-RAM数据集中的双极深度记录提供了一种更有效的方法来捕获本地iEEG信号。这些进展使我们能够在与fMRI研究的共同框架内探索DMN的网络内和跨网络动力学。
作者使用锁相值（PLV）评估了iEEG时间序列的区域间同步，这是基于两个相连的脑区产生的信号的瞬时相位一起演变的概念。作者对比了DMN的网络内和跨网络相位同步，发现在包括delta（0.5-4 Hz）和较低超低（<0.5 Hz）频段的组合慢波频段中，DMN电极之间的PLV更高。对照分析表明，这种升高的慢波DMN内相位同步与电极间距离无关。由于每次语言记忆试验的长度为∼1.6秒，这不允许单独分析超低频段，作者将这些频段组合成一个超低频段（<4 Hz）的“慢波”频段。作者的发现与先前关于与静息状态fMRI相关的同步delta频率振荡的报告一致，以及在躯体感觉和运动皮层上的皮质图电图记录中观察到的慢波静息状态相关性以及来自显著网络前岛叶和前扣带皮层节点的iEEG记录。
与DMN中慢波主导的iEEG同步相反，作者发现DMN的跨网络交互由beta（12-30 Hz）频段主导。基于这些观察结果，作者认为慢波中更强的网络内相位同步和beta频段中更强的跨网络相位同步可以使DMN在与其他大规模大脑网络的相互作用中保持稳定性和灵活性之间的频率特异性平衡。
3.2 相位同步，而不是频谱功率密度，将DMN与其他大规模网络分开
本研究中使用的锁相值提供了电极对之间瞬时同步的可靠测量（Menon V等人，1996;拉肖太平绅士等人，1999年;洛普尔 BA 等人，2013 年;洛比尔M等人，2014年）。先前在人类和动物模型中使用多电极阵列记录的发现已经确定，相位而不是振幅负责大脑中信息的空间和时间编码（Lachaux JP等人，1999年;凯瑟等人，2009年;西格尔等人，2009年;洛普尔 BA 等人，2013 年;Ng BS et al. 2013）。根据这一计算，作者发现DMN与其他六个皮层网络在β和γ频段中的任何一个之间的总功率没有差异。这些结果表明，DMN与其他网络的高频相位同步不是由iEEG波动幅度的差异驱动的。相反，DMN的分光时间分离反映了PLV测量精确捕获的频率特定瞬时相位。
3.3 在存储器编码和回忆过程中保持DMN相位同步和频谱完整性
作者研究的下一个目标是在任务期间研究DMN的频谱完整性。情景记忆是归因于DMN的推定功能之一。以前的研究和理论观点表明，DMN是自传记忆，思考过去的情节事件和规划未来的组成部分。一项相关的研究表明，DMN的后扣带皮层，角回和前颞叶节点也参与调节新情景关联的形成的语义关联。尽管有相当多的证据证明单个DMN节点参与记忆形成和回忆，但据作者所知，没有研究检查DMN的网络级神经生理组织及其在记忆处理过程中与其他大规模大脑网络的相互作用。
为了解决这个问题，作者首先在口头情景记忆任务期间检查了特定于频率的iEEG相位同步，其中参与者必须随后回忆起视觉呈现的单词列表。作者发现DMN内慢波相位同步明显大于DMN与其他六个大规模网络的交互。相比之下，DMN的跨网络交互情况正好相反，与DMN内同步相比，DMN在beta和gamma波段与其他网络的同步性更高。作者用在回忆先前编码的单词期间获得的iEEG重复了这一分析，并发现了相同的频率特定同步模式：更大的DMN内慢波同步和更高频率（beta和gamma）更大的跨网络同步。
综上所述，研究结果表明，DMN内部连接在记忆编码和回忆期间都由慢波同步主导。因此，与任务相关的相位锁定模式概括和扩展了静息状态iEEG观察到的特征，并指出了在情景记忆引起的扰动下稳定的DMN组织模式。总之，作者的分析表明，DMN的频率特定的频谱完整性及其与其他大规模网络的隔离在任务期间至少部分保持。作者认为，频率特异性同步和去同步的独特组合可以促进与DMN相关的功能相关神经元组件的形成和分解。
3.4 与休息相比，DMN相位同步在记忆形成过程中增加，并且与行为相关
作者研究的最终目标是确定确定DMN的同步性在偶发记忆编码和回忆过程中与休息时相比如何变化。为了解决这个问题，作者用PLVs比较了记忆处理过程中的慢波DMN内同步和休息状态。作者发现，与静息状态相比，DMN内慢波同步在记忆编码和回忆期间都明显更高。至关重要的是，这些增加与整体iEEG振幅无关，因为两个记忆任务期间的频谱功率与休息没有差异。这提供了新的电生理证据，证明DMN在情景记忆形成中起关键作用。与这一观点一致，对相转移熵的分析揭示了在存储器编码和回忆过程中从DMN到其他大规模网络的因果相互作用增强。
缺乏跨越多个大脑区域的并发记录限制了作者表征与大规模大脑网络（如DMN）相关的特定频率同步的能力。先前专注于语言记忆回忆期间区域反应的研究人员报告说，多个频段的iEEG活动增加，MTL内的同步性增加。据报道，在空间记忆检索过程中，海马体和多个外侧前额叶皮层区域之间的同步性也更大以及向内定向注意期间的外侧颞叶皮质和额顶皮质之间。将这些发现专门扩展到网络级别的DMN组织，作者发现与静息状态相比，在语言情景记忆任务的编码和检索阶段都有更大的相位同步。
至关重要的是，与记忆相关的DMN相位同步增加在行为上是相关的。对于随后正确回忆的单词，相位同步更高，并且在任务的记忆编码和回忆阶段都观察到这些增加。重要的是，与不成功的编码/回忆相比，成功编码/回忆期间DMN内相位同步的增加不是由iEEG波动幅度的差异驱动的。仅在慢波频谱范围内观察到与记忆成功相关的变化，这与之前关于空间记忆检索期间特定频率网络连接的报告一致。作者的发现也与与成功记忆检索相关的三角带中相位同步更高的报告一致和与记忆相关的传送，尽管这些记录仅限于海马体。与先前的研究相比，作者分析中的频率特异性增加是基于来自整个DMN主要皮质和MTL区域的iEEG记录，为人类DMN中成功检索记忆的网络级特征提供了新的证据。研究结果支持网络范围同步是记忆形成的关键特征的观点，并强调了DMN在此过程中的作用。
3.5 DMN信息流的因果动力学和方向性
最后，作者研究了DMN和其他网络之间信息流的方向性，因为活动未即时同步的区域可能通过延时因果影响进行交互。功能磁共振成像时间序列的格兰杰因果分析表明，多个DMN节点，包括后扣带皮层和腹内侧前额叶皮层可能对外侧额顶皮层产生影响，而不是相反。然而，目前还不清楚这些结果是否是fMRI中血流动力学反应的区域变化的假象，这混淆了格兰杰的因果测量，或者它们是否真正反映了潜在的神经元过程。至关重要的是，以前的iEEG研究尚未检查DMN在认知过程中与其他大规模大脑网络的因果相互作用。为了解决这个问题，作者使用了相转移熵（PTE），它为基于相位耦合表征大脑区域之间的信息流提供了一种强大而强大的测量方法。与格兰杰因果分析和转移熵相比，PTE有几个优势，因为它可以捕获非线性的相互作用，比转移熵更准确，而且它基于相位而不是振幅的耦合来估计因果相互作用。利用UPENN-RAM队列iEEG数据的1000Hz采样率，作者检查了从DMN流向其他六个网络的因果流出，并将其与其他网络流入DMN进行了对比。
作者的分析显示，在记忆编码和回忆过程中，DMN向其他网络的净因果流出明显更大，而不是相反。代理数据分析进一步揭示，在静息状态、记忆编码和记忆回忆条件下，从DMN到其他六个网络的因果信息流和反向因果信息流明显高于偶然预期，表明DMN与其他网络之间存在双向因果信息流。作者的发现与基于经颅磁刺激的发现一致并进行了扩展，这些发现表明关键DMN节点在情景记忆形成过程中的因果作用。作者的因果分析还澄清了之前在功能磁共振成像研究中提出的问题，暗示DMN在静息状态下产生因果影响。作者发现DMN本质上对其他大脑网络产生强烈的因果影响，与静息状态相比，在记忆编码和回忆期间，从DMN到其他网络的因果流出更大。总之，这些发现表明，DMN的因果影响可能不是任务诱导的记忆编码和回忆过程所特有的，它们也可能是内部心理过程的基础，例如先前假设的自传信息的回忆和自我监控。这种因果网络相互作用模式可能使DMN能够将信号广播到其他网络，从而在神经和认知表征层次结构的顶点发挥作用。
3.6 限制
DMN的两个关键节点，PCC/楔前和腹内侧PFC的采样有限（图1a）。在这些部位，电极通常不会植入接受顽固性癫痫手术的患者体内。另一个限制是作者用来划分大脑网络的7个网络图谱可能过于粗糙。需要进一步研究多个皮质和皮层下区域的电极更密集的采样，以及更广泛的实验任务，以进一步探测DMN的电生理特性及其与内部和刺激驱动认知中其他大脑网络的相互作用。
3.7 结论
作者的研究推进了人类DMN大规模功能组织背后的神经机制的基础知识。研究结果为DMN的神经生理基础和内在频谱-时间组织以及其在情景记忆形成过程中的完整性和跨网络动态相互作用提供了新的见解。研究结果进一步表明，DMN支持外部刺激驱动的认知，而不仅仅是内部心理过程。更广泛地说，作者的研究提供了对认知过程中DMN运行的电生理机制及其行为相关性的更深入理解。通过更密集的iEEG记录和更细粒度的大脑包裹扩展这项工作将进一步帮助提高对其操作机制的了解，并为DMN功能的神经基础提供信息，其中畸变影响几乎所有的精神和神经系统疾病，包括阿尔茨海默病，精神分裂症，癫痫，焦虑，抑郁，自闭症和多动症。
4. 方法
4.1 UPENN-RAM iEEG记录
作者检查了宾夕法尼亚大学（UPENN）的Kahana及其同事共享的102名患者的iEEG记录（从2017年10月12日发布的版本ID“Release_20171012”下的UPENN-RAM公共数据发布）。
耐药性癫痫患者接受了手术切除癫痫发作区。这些患者的iEEG记录是从UPENN-RAM联盟托管的数据共享档案（http://memory.psych.upenn.edu/RAM）下载的。在数据收集之前，参与医院的机构审查委员会批准了研究协议和伦理准则，并获得了参与者和监护人的知情同意。所有记录和数据预处理程序的细节由Kahana及其同事描述。简而言之，在每个临床部位使用硬膜下网格和条带（相距10 mm的触点）或深度电极（相距5-10 mm的触点）获得iEEG记录。iEEG系统包括DeltaMed XlTek（Natus），Grass Telefactor和Nihon-Kohden EEG系统。位于脑病变或对应于癫痫发作区或具有显着发作间期尖峰或导联线断裂的电极被排除在分析之外。
通过使用FSL（FMRIB（大脑功能MRI）软件库），BET（脑提取工具）和FLIRT（FMRIB线性图像配准工具）软件包将术后计算机CT与术后MRI共同配准来完成电极放置的解剖定位。当术后MRI不可用时，使用术前MRI。使用间接立体定向技术和OsiriX成像软件DICOM查看器包将所得接触位置映射到MNI空间。作者在体积空间（MNI体积坐标）中使用Yeo皮质图谱将电极映射到默认模式，背侧注意力，腹侧注意力，额顶，视觉，运动和边缘网络。作者使用Brainnetome图谱来划分海马体，并将该区域的电极合并到DMN中，因为海马体是DMN的重要组成皮层下节点。在 102个个体和12，780个电极中，来自 36个个体和879个电极的数据用于基于电极在这些感兴趣网络中的放置的后续分析。对于DMN内连接分析，对于给定的一对DMN节点（例如，海马-PCC/楔前），每位患者至少需要一对电极。在DMN中，范围为2-338，平均值为60。同样，对于DMN间连接分析，对于给定的大脑网络（例如DMN-DAN），每位患者至少需要一对电极可用。对于DMN间，范围为1-240，平均值为46。此外，作者要求至少5名受试者提供数据，涉及每对大脑区域。iEEG信号以1000 Hz采样。在分析紧密间隔的颅内电极之间的相互作用时，两个主要问题是体积传导和与参比电极的混杂相互作用。因此，双极参考用于消除混杂伪影并提高神经信号的信噪比，这与之前使用 UPENN-RAM iEEG 数据的研究一致。通过计算每个条带、网格和深度电极上相邻电极对之间的信号差异，将单个电极上记录的信号转换为双极蒙太奇，并将产生的双极信号视为源自每个接触对之间中点的新虚拟电极。在DMN中的电极中，∼81%为深度电极，∼10%为网格电极，∼9%为条状电极。对于非DMN电极，这些数字分别为∼71%，∼17%和∼12%，表明DMN和非DMN大脑区域中电极类型的分布相似。从双极性信号中去除线路噪声（60 Hz）及其谐波，最后通过去除均值并按标准差缩放来对每个双极性信号进行Z归一化。在所有光谱分析中使用四阶双向零相位滞后巴特沃兹滤波器。
4.2 iEEG言语记忆编码和回忆，以及静息状态条件
患者进行了多次自由回忆实验的试验，他们被呈现一个单词列表，随后要求从原始列表中尽可能多地回忆（图1）。该任务由三个阶段组成：编码、延迟和回忆。在编码过程中，12个单词的列表被直观地呈现了大约30秒。单词是从高频英语名词（http://memory.psych.upenn.edu/Word_Pools）中随机选择的，无需替换。每个单词呈现持续时间为1600毫秒，然后是800至1200毫秒的刺激间隔。在编码后20秒延迟后，参与者被指示在30秒的回忆期间尽可能多地回忆单词。作者分析了自由回忆任务的编码和回忆周期的iEEG时期。在回忆期间，分析了每个单词发声前 1600 毫秒的 iEEG 记录。
静息状态历时包括每个编码区块之前的间隔，其中参与者被要求固定在屏幕上并提醒即将到来的任务。这种静息状态时期的选择与以前的iEEG和fMRI研究一致。此外，在之前的一项研究中，作者发现这些历时准确地再现了从独立队列获得的传统静息状态iEEG数据的发现。对于静息状态时期，作者在每个编码块开始之前提取了10秒的iEEG记录（epochs）。为了减少边界和延续效应，作者丢弃了每个时期开始和结束的iEEG数据，从而产生了多个4秒的时期。分别分析每个时期的数据，并在试验中平均特定测量值。为了将记忆编码和回忆与静息状态进行比较（图3和6），匹配记忆编码和回忆的持续时间以及静息状态时期以排除试验长度效应。
4.3 网络内和跨网络相位同步的iEEG分析
网络内相位同步是在网络内不同脑区的所有电极对之间进行评估。为了尽量减少具有特定大脑区域的电极采样的潜在偏差，作者没有包括使用Brainnetome图谱确定的单个大脑区域内的电极对，如上所述。例如，对于DMN内分析，作者计算了PCC/楔前和海马电极之间的相位同步，但没有计算PCC/楔前或海马体内电极之间的相位同步。评估了跨网络所有电极对之间的跨网络相位同步。
作者使用相位锁定值（PLV）来计算两个时间序列之间的相位同步。首先使用基于希尔伯特变换的分析信号方法计算了两个信号的瞬时相位。在作者的分析中，MATLAB 函数“希尔伯特”用于计算希尔伯特变换。
4.4 iEEG功率谱密度分析
为了计算平均功率，作者首先在感兴趣的频带和功率中滤除iEEG时间序列，去除线性趋势后，计算为iEEG时间序列振幅的平方和除以时间序列的长度。
4.5 高gamma波段幅值波动的相关性分析
作者研究了DMN内相互作用是否在高gamma波段（80-160 Hz）幅度波动中显示出特征。iEEG信号在80-90，90-100，...，150-160 Hz之间过滤，并通过取从希尔伯特变换获得的分析信号的绝对值来计算每个窄带信号的幅度。然后相对于平均幅度对每个窄带幅度进行归一化，即表示为平均值的分数，以校正1 / f衰减。然后在慢波（< 4 Hz）波段中滤波每个波段的归一化幅度时间序列，以生成反映每个电极中高伽马波段波动的时间序列。所得时间序列用于使用皮尔逊相关性研究DMN内部和DMN之间的相互作用。
4.6 相转移熵（PTE）和因果动力学的iEEG分析
使用跨网络所有电极对之间的相转移熵（PTE）评估网络之间的因果相互作用。PTE是时间序列之间信息流方向性的非线性度量。请注意，PTE 对延迟的选择是稳健的并且用于形成直方图的箱数和这些参数的变化不会对结果产生太大影响。对于PTE估计，作者使用宽带信号而不是滤波信号，因为因果关系估计对滤波非常敏感。
4.7 统计分析
使用混合效应分析对网络内和跨网络交互进行，该软件包在R软件（版本4.0.2，R统计计算基础）中实现。混合效应模型现在是iEEG研究的推荐程序。由于PLV数据不是正态分布的，作者使用了BestNormalize，其中包含一套可用于优化归一化数据的转换估计函数。使用以下模型对所得的正态分布数据进行混合效应分析：PLV∼条件+（1|Subject），其中条件对固定效应（条件差异）和 （1|Subject）对同一参与者内的随机重复测量进行建模。方差分析（ANOVA）用于检验多重比较的FDR校正结果的显著性（p<0.05）。对于不同频率和任务条件下DMN相位同步的网络内和跨网络比较，对15个比较的p值进行了校正。同样，对于任务与静息条件的PLV/PTE比较，P值被校正为3个比较。对于与成功与不成功存储器编码和回忆相关的相位同步比较，对2个比较的p值进行了校正。对于DMN→其他和其他→DMN相互作用的PTE比较，对2个比较的p值进行了校正。类似的混合效应统计分析程序用于跨任务条件的PTE和功率谱密度分析。
最后，作者进行了替代分析以测试估计的PLV值的重要性。来自给定大脑区域的电极的希尔伯特变换的估计相位被时间洗牌，以便破坏两个时间序列之间的同步，并且对这个洗牌数据重复PLV分析以建立替代PLV值的分布，根据该分布测试观察到的PLV（p<0.05）。进行了类似的替代分析以测试估计PTE值的显着性。来自给定大脑区域的电极的希尔伯特变换的估计相位被时间洗牌，以便破坏一个时间序列与另一个时间序列的可预测性，并且对这个随机数据重复PTE分析以建立替代PTE值的分布，据此测试观察到的PTE（p<0.05）。
参考文献：Electrophysiological foundations of the human default-mode network revealed by intracranial-EEG recordings during resting-state and cognition
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