新基因

问：能否说一下新基因的定义？比如是否数据库以及文献从来没有报道过该基因与疾病的关系，或者OMIM没有收录该基因与该表型的关系？

答：情况可有以下的几种：

① 该基因为数据库、文献、OMIM均没有报道/记录的新基因；

② 虽然该基因在OMIM中有被收录过/文献报道过，但是若发现新的遗传模式、新的临床表型，也是可以认为是新基因。如分享案例当中的RIPK1基因，虽然文章中已报道，因Loss-of-function引起隐性的遗传疾病Immunodeficiency 57 ，但是我们发现的是Gain-of-function引起的显性遗传病抗分裂的RIPK1诱导的自身炎症 (CRIA)，且引起的表型完全不一样，所以这种情况也是可以认为发现新基因。

③ 还有另一种情况，如A20基因，虽然之前有很多报道，如小鼠模型的数据，或是通过GWAS分析显示其与其他疾病存在相关性。但是我们此次发现的是该基因单基因遗传模式下引起的新遗传疾病，所以这种也是可以算是发现新基因与疾病关系。

问：周老师多次提到新基因发现后可以指导治疗，这些可以治疗的疾病用药是怎么选择的？

答：发现新基因后，首先通过功能实验或其他方式去研究基因的致病机制，了解变异可能影响的信号通路，从而选择适合对应信号通路的适应性药物。如对ADA2基因的研究，我们通过功能实验发现TNF的表达非常高，因此我们使用anti-TNF的抑制剂 (anti-TNF initiation) 进行治疗，发现治疗效果也非常好。

问：可治疗的新基因导致的疾病是否集中在免疫相关疾病？

答：目前的确很多免疫相关的疾病是可以治疗的，因为有很多免疫相关的生物制剂，所以一旦锁定了致病机制和信号通路，对应使用针对性的药物去治疗就可能有比较好的效果。但很多其他系统的遗传疾病 (如多指等骨骼系统疾病)，就很难通过药物去治疗，而只能是对症治疗，所以很难通过药物让他恢复到正常人的水平。

问：如果发现一个新基因，怎么确定属于或影响哪个信号通路？

答：首先要看有没有以往的文献研究，如果已经有文献报道它的动物模型及信号通路，那可以在此基础上进行病人的功能研究；但如果这个新基因的功能及信号通路报道是空白的，这时候就需要根据病人的临床症状进行挖掘，进一步探讨可能的信号通路。如ADA2基因，发现时对它的了解是完全空白的，但我们发现病人存在内皮细胞损伤，而且内皮细胞不表达ADA2，且对单核细胞、巨噬细胞的分化有影响。所以发现新基因时确定信号通路需要具体问题具体分析。

基因型与表型关系

问：是否遇到过隐性遗传模式下，杂合子也有轻度表型的情况？

答：确实是存在这种情况，举个例子：如案例分享中提到的ADA2基因，一般是在纯合或是复合杂合的模式下致病，但是随着我们病例的积累，发现部分杂合子携带者也可出现轻微的表型。这其中的机制可能是：该基因是编码Adenosine deaminase 2酶，酶活性是0%-100%，呈现连续的区间性，并非是有或无。不同变异位点影响下，酶活性有高低的差异，相应表型也有差异。所以对于隐性遗传疾病的杂合子携带者，确实是可能会引起酶活性轻微的改变，而出现相应的轻微表型。

问：同一基因，同时可呈现常染色体显性遗传模式，也可呈现常染色体隐性遗传模式，这种情况下该如何判断相应的变异位点对应的遗传模式？

答：对于这样的基因，首先，可结合具体案例家系的遗传模式进行分析；再者，可以通过这种基因不同遗传模式下相应的致病机制差异进行分析：一般情况下，显性遗传模式变异一般是Gain-of-function，是在特定位点上；隐性遗传模式下变异多数是Loss-of-function。