近年来，虽然癌症免疫疗法进展惊人，但如何准确预测针对患者特定肿瘤的治疗方法依旧是一个挑战。当前数据表明只有不到一半的癌症患者会对免疫治疗产生反应。此外，考虑到该疗法的潜在危险副作用，对最佳患者候选人的选择也尤为重要。
本期推送为大家带来一项来自纽约西奈山伊坎医学院的研究，该研究可能为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的免疫检查点治疗反应提供新的预测性生物标志物。这些发现可以通过根据肿瘤的免疫成分更精确地对患者进行分层，与其他肿瘤特征（例如肿瘤突变负担）协调工作，从而帮助更好地为治疗决策提供信息。
// 免疫治疗反应的生物标记物
肿瘤学家为了做出这种治疗决策会使用一些不同的参数。单一生物标志物测试可用于评估癌细胞表面PD-L1的表达水平，从而了解抗PD-1/PD-L1药物临床获益的可能性。免疫治疗效果的另一个生物标志物被称为肿瘤突变负荷 (TMB)，即癌细胞中突变数量的读数。当观察到高TMB时，假设这些癌细胞更有可能产生被患者免疫系统识别为外来物质的蛋白质，从而使癌症更容易受到免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法增强的免疫反应的影响。然而，TMB作为一种独立的生物标志物仍存在争议，因为TMB可能因癌症类型而异，所以需要一致的疾病特异性标准来准确量化肿瘤的TMB是高还是低。
此外，越来越多的临床研究显示，在确定免疫治疗的反应时，综合考虑多种生物标志物可能是十分必要的。一项在转移性尿路上皮癌患者中使用阿特殊单抗（一种治疗性抗PD-L1抗体）的II期试验结果表明，生物标志物如PD-L1表达和TMB等提供了肿瘤对治疗反应的独立和互补的信息[1]。这暗示了想要更好地预测患者的反应需要结合多种标记物进行评估。当前需要找到新的肿瘤生物标志物，与TMB或PD-L1结合，从而为改善肿瘤分类并为免疫治疗的关键决策过程提供信息。
// 非小细胞肺癌免疫人群的定义
肿瘤生物学中一种相对未探索的关系是肿瘤的免疫成分与随后对免疫治疗的反应之间的关系。尽管T细胞浸润是一种普遍阳性反应的新兴标志，但尚不清楚治疗前的肿瘤免疫微环境如何驱动这种反应，以及哪些特定的免疫细胞群或细胞状态可能是对ICI治疗反应的预测因子。此外，在肿瘤学家寻求免疫治疗的基础上，有必要了解这些免疫特征与肿瘤突变负担之间的联系。它们是免疫治疗反应的冗余参数，还是作为补充的预测性生物标志物？
来自纽约西奈山伊坎医学院的科学家进行了一项研究，以在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中探索上述问题的真相[2]。为了研究NSCLC中免疫细胞的组成和分子状态，该研究聚焦于单细胞RNA测序 (scRNA-seq)，通过CITE-seq和T细胞受体测序 (TCR-seq）进行表面蛋白分析和免疫组库分析。对27个未经处理的匹配患者样本进行了scRNA-seq，包括癌症和非癌症的肺组织。还通过CITE-seq对8个患者匹配的样本进行了多组学分析，然后对3个患者匹配的样本进行了组合scRNA-seq和TCR-seq。共计分析来自35个肿瘤的361,929个单细胞，这是迄今为止最大的早期肺癌免疫反应单细胞图谱。
所有肿瘤的谱系归一化单细胞数据揭示了6大类细胞中的49个免疫簇：T细胞、B细胞、浆细胞、肥大细胞、浆细胞样树突状细胞和单核吞噬细胞。结合scRNA-seq和表面蛋白数据揭示了T细胞的多样化组合，解析了CD4+和CD8+T细胞簇内独特的种群和活动状态。其中一个被称为Tactivated的簇富含IFNG、GZMB、LAG3、CXCL13和HAVCR2转录本，并增加了PD-1、ICOS和CD39蛋白表达，这其中一些与ICI治疗的潜在机制直接相关。这组Tactivated细胞连同调节性T细胞 (Treg) 是在一组被研究者称为Tcycle的T细胞群中最为普遍的。Tcycle是一种共享循环状态的多种T细胞表型的混合物，其特征是细胞循环基因MKI67和STMN1的表达，以及表面蛋白HLA-DR和CD38的表达。
scRNA-seq和CITE-seq建立了肿瘤微环境中转录状态的多样性
// 肿瘤免疫激活的一种新的细胞特征
通过对未经治疗的肿瘤微环境的免疫成分的详细了解，研究人员注意到肿瘤中某些免疫群体之间细胞类型频率的相关性。在Tactivated细胞、IgG+浆细胞和其他单核细胞群之间观察到高度相关性，它们共同形成了肺癌激活模块 (LCAMhi)。在B细胞、TCentral Memory (CM)/naive-like-II和树突状细胞等之间观察到了反相关，这些细胞组成了LCAMlo细胞特征，并且类似于在非癌症的肺组织中看到的免疫成分。重要的是，根据这些模块中代表的细胞类型的平均值对患者进行了很好的分层，这表明不同的细胞特征可能代表了对患者多样性的新参数。
为了探索LCAM评分更广泛的潜在意义，研究小组使用代表LCAMhi和LCAMlo模块中细胞类型的特定基因特征，对癌症基因组图谱中记录的512例肺腺癌的大量转录组数据进行了重新评分。这些分数与已发表的总免疫含量数据相关。对大量数据的回顾性分析还表明，记录的肿瘤突变负荷也与相应肺肿瘤的LCAM评分相关，量化突变癌症新抗原表达的评分也是如此。这些相关性表明，LCAM细胞模块反映了对突变肿瘤抗原的适应性免疫反应，该反应与总免疫浸润无关。
与LCAM免疫反应相关的肿瘤特征
临床数据进一步巩固了LCAM评分作为免疫治疗反应指标的潜在意义。研究分析了2016年NSCLC患者接受阿特殊单抗或化疗治疗的临床试验结果，发现LCAM评分和TMB与接受治疗的患者的无进展生存期改善相关。这一生存益处的证据，连同构成肺癌激活模块的活性免疫细胞的质量，可能表明LCAMhi患者经历了更强的抗原特异性抗肿瘤适应性免疫反应。这也将LCAM定位为免疫治疗对检查点封锁反应的可行补充预测生物标志物。
// 单细胞多组学分析改善免疫治疗预测
研究通过对肿瘤微环境细胞组成的单细胞多组学图谱进行分析，能够识别与免疫激活相关的特定细胞和分子特征，可以在更大范围内进一步测试和确认肿瘤队列。有了LCAM生物标志物，以及揭示其他未发现的预测性生物标志物的工具，我们有望开始了解决定免疫治疗反应的所有多维肿瘤免疫特征。
参考文献：
[1] Decoding the signs of response to cancerimmunotherapy. Nature Research Custom Media and Illumina.
[2] Leader AM, Grout JA, Maier BB, et al. Single-cellanalysis of human non-small cell lung cancer lesions refines tumorclassification and patient stratification. Cancer Cell.2021;39(12):1594-1609.e12. doi:10.1016/j.ccell.2021.10.009
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