目前全球制药行业都在面临多方面的挑战，包括新药高流失率[1,2]，一些治疗领域将新药推向市场的时间增加以及监管要求的变化，这些都在无形中增加了成本。重新利用“旧”药物治疗常见和罕见疾病越来越成为一个有吸引力的主张，因为它涉及使用“去风险”化合物，可能降低总体开发成本和缩短开发时间。
阿司匹林不断续写新的传奇
从最初的一款解热镇痛消炎药，到发现能够抗凝血、预防心血管疾病，阿司匹林这个诞生超过120个年头的老药还在不断带给我们新的惊喜。不久前，香港中文大学科学家在60万中国人队列中研究发现，服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关，尤其肝癌减少了51%，胃癌减少了58%，食道癌减少了41%[3]。
最近，中国军事医学研究院的科研团队，在人体细胞和小鼠模型中证实，阿司匹林能阻断一条重要的免疫通路（cGAS-STING通路）对干扰素反应的激活，从而可能治疗自身免疫疾病（如红斑狼疮、艾卡迪综合征）[4]。
一些典型的老药新用成功案例
新技术让“老药再利用”不再偶然
以往的老药新用，多数是靠医生在临床上的偶然发现，随着更多新技术和新方法的应用，老药新用会逐渐告别“靠天吃饭”的尴尬处境，越发变得“有的放矢”。随着生命科学高通量技术、计算机数据分析和处理能力的迅速发展，科学家对人体各个系统的分析和认识能力达到了前所未有的高精度。
现代系统方法又可以进一步细分归类到计算方法和实验方法，这两种方法被越来越多地协同使用，成为药物再利用指导下的高效工具[5]。
药物再利用的开发方法
药物匹配-基于基因表达谱分析药物-疾病关系
Butte实验室利用生物信息学技术以及对公共数据库中的已有基因表达，通过比较164种药物对炎症性肠病表征谱的影响，结合实验验证，结果发现抗惊厥药托吡酯(Topiramate)能明显缓解炎性肠道疾病[6]。
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药物匹配-基于基因表达谱分析药物-药物关系
Iorio等依据“cMap”[7]（Connectivity Map; seeRelated links）提供的1309种药物分子作用的6100基因的基因表达谱数据进行分析，计算了药物在不同实验条件下的基因表达特征（PrototypeRanked List,PRL）[8]，以此代表药物在分子水平上对细胞的作用特征，并用PRL之间的Spearman秩相关系数量化药物之间的相似程度，最终构建了包含1302种药物和41047对药物相似关系的药物关联网络。
在这个药物关联网络中，通过类似社会网络中”社团“分析方法，发现同一社团中的化合物倾向于具有相似的作用通路，为发现药物的新适应症提供理论依据。
在此基础，Iorio等发现血管扩张药物法舒地尔（Fasudil）与抗精神病药物三氟拉嗪（Trifluoperazine）联合使用，可以有效提高纤维原细胞中LC3-Ⅱ的水平，诱导自体吞噬。因此，该药物可以作为细胞自体吞噬新的增强子，治疗蛋白质错误折叠引起的神经退行性疾病[9]。
The Drug Network
现代表型筛选- 重新被重视的“新经典药物发现”方法
表型筛选是一种基于细胞或者生物体水平来评估化合物生物活性的筛选方法，在20世纪80年代之前已广泛使用，被称为“经典药物开发”(classic drug discovery)方法。近30年来，随着DNA重组技术的发展，使得基于靶点的筛选成为新药引发的主要关注点。
然而，事实并不与此相符，经统计通过表型筛选方法批准的药物在数量上超过了通过分子靶点筛选方法批准的数量[10]。这个奇怪的现象引起了制药行业和学术机构对于表型筛选的重新重视，并希望通过表型筛选的方法提高药物开发的成功率。
随着科学技术的创新与发展，表型筛选方法也取得了巨大的进步，并且得到了广泛应用，继而被称为“新经典药物发开发”(neoclassicdrug discovery)方法。
一项基于发光技术的细胞活性检测实验被用于比较库中化合物，小分子药物库中对来源于六位患者的CLL细胞及正常捐献者细胞毒性的差异。这种表型筛选方法有效的覆盖了很多的分子靶点或作用机制，并且重点在于揭示了白血病与正常细胞敏感性差异之间的治疗窗口[11]。
在该案例中，有5种化合物对于所有六类CLL原代细胞都有较好的疗效，并且对来源于健康志愿者的淋巴细胞没有任何影响。特别一提的是auranofin，对CLL及正常淋巴细胞的作用差别在30倍左右，表明该化合物对CLL患者而言存在一个潜在的治疗窗口。值得关注的是，对于现有的CLL临床药物，如fludarabine、chlorambucil、bendamustine、mitoxantrone及vincristine等，反而未能从数据上观察到治疗窗口[12]。
该案例揭示，采用来源于患者的原代细胞进行高通量筛选具有很明显的优势，同时上述研究也表明只采用一种细胞进行药物筛选时，细胞潜在的偏好性会显著影响结果判断，提示我们采用不同患者个体来源的细胞体系进行筛选的必要性。
日益进步的测序技术和生物信息学技术也显示了能够真正反映肿瘤异质性的临床前模型对于个体化治疗和转化医学的重要性，因此包括PDX模型和原代肿瘤细胞在内的生物样本库的建立面临着越来越迫切的需求。
美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们借助自己构建的全球最大肺癌细胞库，绘制出肺癌遗传突变与潜在药物之间的关联[13]。
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中科院强磁场科学中心的科学家们通过自主构建的以激酶为靶点的药物评价BaF3工程细胞文库，对已上市药物进行高通量筛选的过程中发现靶向药物卡博替尼对于含有c-KIT激酶原发性突变或继发性耐药突变的胃肠间质瘤具有显著的抑制作用[14]。
参考文献：
[1] Pammolli, F., Magazzini, L. & Riccaboni, M.The productivity crisis in pharmaceutical R&D. Nat. Rev. Drug Discov. 10, 428–438 (2011).
[2] Waring, M. J. et al. An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 475–486 (2015).
[3] Tsoi K K F, Ho J M W, Chan F C H, et al. Long‐Term Use of Low‐Dose Aspirin for Cancer Prevention: A 10‐year Population Cohort Study in Hong Kong[J]. International Journal of Cancer(2018).
[4] Dai et al. Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits SelfDNA-Induced Autoimmunity., Cell 176, 1–14(2019).
[5] Pushpakom, S., et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nature Reviews Drug Discovery (2019) 18, 41–58.
[6] Dudley, J. T. et al. Computational repositioning of the anticonvulsant topiramate for inflammatory bowel disease. Sci. Transl Med. 3, 96ra76 (2011).
[7] Lamb, J. et al. The connectivity map: using gene- expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science 313, 1929–1935 (2006).
[8] Tan X J, Zhang Y X, Qian M P, et al. Prog Biochem Biophys, 34(6):625-633(2007).
[9] Iorio, F. et al. Discovery of drug mode of action and drug repositioning from transcriptional responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 14621–14626 (2010).
[10] David C. Swinney & Jason Anthony. How were new medicines discovered? Nature Reviews Drug Discovery 10, 507-519 (2011).
[11]Debnath, Anjan et al. “A high-throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target” Nature medicine vol. 18,6: 956-60(2012).
[12] Fiskus W, Saba N, Shen M, et al. Auranofin induces lethal oxidative and endoplasmic reticulum stress and exerts potent preclinical activity against chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res.;74(9):2520-32(2014).
[13] Elizabeth A. McMillan, et al. Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer. Cell. April 19, 2018
[14] T. Lu. et al. Repurposing Cabozantinib to GISTs: Overcoming Multiple Imatinib-Resistant cKIT Mutations Including Gatekeeper and Activation Loop Mutants in GISTs Preclinical Models, Cancer Letters, https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.01.024.
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