大家好，今天要和大家分享的是2021年5月发表的一篇文章：“Pan-cancer association of HLA gene expression with cancer prognosis and immunotherapy efficacy”。
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主要组织相容性复合物(MHC)分子的主要功能是结合源自基因组突变或病原体的肽片段，并将它们展示在细胞表面，供同源T细胞识别以启动免疫反应。
本项研究中，作者通过生物信息学手段对癌症基因组图谱(TCGA)数据库中33种癌症类型的人类白细胞抗原(HLA)基因表达进行了全面的分析。结果发现MHC表达在不同癌症类型中区别很大，并且与一些基因组和免疫学特征有关。虽然在HLA基因表达较高的肿瘤中免疫细胞浸润普遍较高，但与CD4+T细胞在不同癌症类型之间表现出明显不同的相关性。此外，结果还表明，在大多数癌症类型中，HLA基因表达增加与患者生存期延长有关。最后，HLA基因表达与患者对免疫检查点阻断的反应有关，尤其是在治疗期间采集的肿瘤活检组织中HLA-II类的表达。研究证明HLA基因表达是肿瘤生物学的一个重要特征，对患者预后有重要影响。
发表杂志：Br J Cancer.
影响因子：7.644
研究背景
主要组织相容性复合体(MHC)分子是向T细胞呈递抗原的细胞表面分子，这些抗原允许T细胞将健康细胞与肿瘤或感染细胞区分开来，不同类别的MHC分子存在各自特定的功能。MHC-I由人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类基因HLA-A、HLA-B和HLA-C编码，向CD8+T细胞递送来源于细胞内的蛋白片段。MHC-Ⅱ复合物表达有限，主要表达于专业抗原提呈细胞(APC)，包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。MHC-II还可以作为信号受体，诱导APC凋亡。研究报道指出，肿瘤细胞可以进化出多种通过HLA相关机制逃避T细胞识别的方法，它们可以改变HLA的表达来下调MHC复合物的产生，因此显示出更少的识别抗原。
流程图：
分析解读：
比较HLA mRNA在不同癌症类型间的表达
①研究来自TCGA不同癌症类型的正常样本与肿瘤样本的HLA/B2M基因表达差异。
②检验HLA/B2M基因表达在不同癌症类型之间的高度变异。
③使用R函数“prcomp”对每种癌症类型进行主成分分析(PCA)，主成分1(PC1)用于表示meta-HLA表达。
结果：
下图a：比较正常组织和肿瘤组织中所有HLA/B2M表达的热图。
下图b：按肿瘤类型和HLA基因表达的中位数分布的HLA/B2M基因矩阵。
下图c：HLA/B2M基因在所有癌症类型中表达的相关矩阵。
下图d：第一主成分分析(PC1)在每种癌症类型中捕获的方差百分比。
下图e：Meta-HLA基因与HLA/B2M基因表达的相关矩阵。
HLA基因表达与基因组特征的关系
研究了具有二倍体chr6p的肿瘤样品中HLA/B2M启动子甲基化和mRNA表达之间的关系。
结果：
下图a：Log2FC热图比较chr6p缺失和二倍体chr6p(WT)患者HLA和B2M的表达
下图b：比较二倍体chr6p样本中HLA/B2M启动子甲基化和mRNA表达的Spearman相关系数(SCCs)热图。
下图c：比较HLA基因突变患者与无突变患者的HLA和B2M mRNA表达。
下图d：无(WT)和有HLA突变(Mut)患者STAD中HLA基因表达的比较。WT和Mut样本按高突变状态分层(浅蓝色=无高突变，深蓝色=高突变)。
HLA基因表达与预后的关系
①研究HLA基因表达与患者生存之间的关联。
②以TCGA转移性皮肤黑色素瘤（SKCM）数据为例，展示了肿瘤样本中HLA/B2M基因的表达模式。
③使用所有HLA/B2M基因进行了分层聚类分析，并观察了两组患者的生存时间。
④检测低和高meta-HLA评分的胶质瘤患者之间的生存差异。
结果：
下图a：基于HLA基因表达显示转移性黑色素瘤患者聚集性的热图。
下图b：KM图显示第1组和第2组转移性黑色素瘤患者的存活率与(a)不同。
下图c：热图显示HLA/B2M基因表达与总生存之间的单变量CoxPH回归的-log10，蓝点表示对HLA基因表达的保护作用，而红点表示危险作用。点大小表示-log10(meta-p-value)。
下图d：KM图显示了在两个独立数据集中具有低和高meta-HLA评分的胶质瘤患者之间的生存差异。
Meta-HLA基因表达与肿瘤微环境(TME)的关系
①根据总HLA基因表达对癌症类型进行排序，并相应地显示了不同免疫细胞类型的总浸润、免疫相关通路和免疫检查点蛋白的表达。
②评估HLA基因表达与不同癌症类型中不同免疫细胞浸润之间的关系。
③研究HLA基因表达与免疫细胞表达之间的相关性。
结果：
下图a：所有癌症类型中HLA基因表达和TME特征的概述。热图显示总HLA基因表达、免疫细胞浸润、通路活性和免疫检查点表达。
下图b：Meta-HLA基因表达与6种主要免疫浸润细胞的Spearman相关系数(SCCs)。
下图c：HNSC和LGG中CD8+T细胞浸润与meta-HLA表达的相关性。
下图d：HNSC和LGG中CD4+T细胞浸润与meta-HLA表达的相关性。
下图e：Meta-HLA基因表达与六条免疫通路活性之间的关系。
下图f：meta-HLA基因表达与免疫检查点mRNA表达之间的SCC。
HLA-I类基因与免疫检查点阻断反应
①作者收集了包含治疗前样本和免疫检查点阻断治疗(ICBT)反应信息的四个数据集，并根据临床获益（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））或无临床获益（疾病进展（PD））对患者进行分层，并比较了这两个反应组之间所有HLA基因的表达。
②比较了治疗前和治疗中活检组织中HLA/B2M基因的表达水平。
③将每种癌症类型的总HLA基因表达与Yarchoan等人提出的客观应答率相关联分析HLA基因表达与ICBT总体客观反应之间的关系。
结果：
下图a：热图显示-log10（p值）比较来自具有临床益处（完全缓解(CR)和部分缓解(PR)）的患者与没有临床获益的患者（进行性疾病(PD)）的治疗前样本中的HLA基因表达。
下图b：KM图比较了Hugo和Van Allen数据集中具有低和高HLA-A基因表达的患者的总生存期。
下图c：小提琴图比较了在治疗前或治疗中活检中从抗PD-1治疗中受益或未受益的患者之间的5个HLA II类基因和meta-HLA基因的基因表达。
下图d：-log10（总HLA基因表达）与ICBT客观反应率之间的相关性。HLA I类基因用蓝色表示，HLA II类基因用紫色表示。
小结：
在这项研究中，作者全面分析了HLA基因表达与基因组改变（包括HLA CNV、HLA启动子甲基化、HLA突变和肿瘤类型）、TME免疫特征和预后之间的关系。结果表明：基因组改变在不同的癌症类型中与HLA基因表达有不同程度的关联，这表明MHC存在一些特定于癌症类型的逃避机制。另外，HLA-II类基因的表达激活CD4+T细胞有助于启动CD8+T细胞，从而在ICBT中成功地启动抗肿瘤免疫反应。同时，作者也证实了HLA基因表达在标准治疗和ICBT中都有良好的预后价值。
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