2022-09-20

Cancer Cell | CAR-T和TCR-T细胞结合溶瘤病毒摧毁癌细胞

图灵基因 2022-09-20 10:39 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

TCR-T疗法通过筛选和鉴定能够特异性结合靶点抗原的TCR 序列， 采用基因工程手段将其转入到患者外周血来源的 T 细胞中( 或异源 T 细胞) ， 再将改造后的 T 细胞回输至患者体内， 使其特异性识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞， 从而达到治疗肿瘤的目的。

正常情况下，免疫系统已经进化到可以保护身体免受潜在威胁，包括鼠疫、霍乱、白喉和莱姆病等细菌性疾病，以及流感、埃博拉病毒和SARS CoV-2等病毒性病原体。

但是，当人体自身的天然细胞变得异常时，复杂的免疫系统防御网络就会陷入困境，从而导致癌症。虽然免疫系统可能会尝试清除体内的恶性细胞，但随着疾病的发展不受控制，免疫系统的努力往往会受到阻碍。

由亚利桑那州立大学免疫治疗疫苗和病毒治疗生物设计中心的Grant McFadden博士和Masmudur Rahman博士领导的一个团队提出了一种新的攻击路线，显示出治疗耐药性癌症的前景。他们的方法将溶瘤病毒疗法（一种使用抗癌病毒的技术）与现有的免疫治疗技术相结合，以增强免疫系统靶向和摧毁癌细胞的能力。

研究人员在《Cancer Cell》上的一篇题为“Induction of tumor cell autosis by myxoma virus-infected CAR-T and TCR-T cells to overcome primary and acquired resistance”的论文中报告了他们的研究。

免疫系统由一系列专门的细胞组成，这些细胞旨在巡逻身体并应对威胁。这是一场与病原体的持续战斗，病原体进化出复杂的技术，试图战胜免疫防御，在体内传播并引起疾病。癌症对免疫系统提出了独特的挑战，因为肿瘤细胞通常缺乏识别细胞的特征，使免疫系统能够通过区分自我和非自我来攻击它们。

通过一系列规避策略，癌细胞可以进一步缩短寻找和摧毁它们的免疫努力。研究人员一直在设计新的过继细胞疗法（ACT）策略，旨在帮助免疫系统克服癌症的伪装策略。ACT技术通常涉及去除抗癌T细胞，改变其寻找和破坏能力，并将其重新注入患者体内。两种形式的ACT免疫疗法，CAR-T细胞疗法和T细胞受体工程（TCR），都基于用从患者身上提取的活化T淋巴细胞治疗癌症的相同概念。

目前，肿瘤免疫治疗方兴未艾，群雄并起，其中最有效的治疗策略之一就是过继细胞转移疗法（ACT）。嵌合抗原受体（CAR）和工程化T细胞受体（TCR）是近年来主要的过继性T细胞免疫疗法。TCR工程T细胞表达肿瘤抗原特异性受体，其α链和β链由高质量、高亲和力的抗原特异性T细胞克隆产生。

TCR分子属于免疫球蛋白的一个超家族，由两个共价结合的多态性亚单位组成，每个亚单位都是抗原特异性的，它们至少与四种不同类型的信号转导链有关。为了激活T细胞，TCR和主要组织相容性复合体（MHC）之间必须存在相互作用。

TCRs与pMHC（peptide-MHC）相互作用的强弱决定了未成熟胸腺细胞的命运，对幼稚T细胞的存活至关重要。因此，TCR-T免疫治疗技术通过与MHC特别是Ⅱ类分子的有效相互作用激活宿主的免疫系统，后者被TCR-T细胞和CAR-T细胞特异识别。TCR-T细胞可以识别细胞内的肿瘤特异性抗原，而CAR-T细胞主要识别肿瘤表面的特异性抗原。这使得TCR-T细胞在肿瘤治疗中更有效。

这种疗法的发展可谓是革命性的，一些面临严峻前景的癌症患者在使用免疫疗法后取得了显著的康复。然而，CAR-T和TCR疗法确实有其局限性，对晚期实体瘤往往无效。在这种情况下，癌细胞通常通过下调或丢失T细胞用来识别它们的表面抗原或MHC蛋白来设法逃避T细胞的破坏。

正如作者所指出的，“经过工程改造以表达嵌合抗原受体（CAR）的过继转移T细胞在消除造血癌方面取得了一些成功，但迄今为止，它们对实体瘤的疗效有限，而实体瘤是大多数癌症死亡的原因……缺乏主要反应（初始肿瘤消退）很有可能是多因素的，包括有限的肿瘤归巢和穿透、T细胞衰竭、有限的持续性和免疫抑制性肿瘤微环境。”

这项新研究表明，将免疫疗法与病毒疗法相结合可能是解决癌症耐药性的有效方法。溶瘤病毒代表了令人兴奋的癌症治疗途径。这种病毒具有显著的靶向和杀死癌细胞的能力，同时保持健康细胞不受伤害，并增强免疫系统识别和终止癌细胞的功能。然而，正如作者解释的那样，该策略并非没有挑战。“溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方式，但不幸的是，使用标准静脉输注系统递送溶瘤病毒迄今尚未在转移性肿瘤中实现足够的病毒富集。

在他们最新报告的研究中，作者将重点放在粘液瘤病毒（MYXV）上，特别是使用myxoma-equipped T cells.“MYXV是一种DNA病毒，其宿主范围受到高度限制，仅对欧洲兔子具有致病性。”该团队指出，“MYXV是一种有前途且安全的溶瘤病毒，因为它可以选择性地感染和杀死多种肿瘤细胞，同时保留正常细胞和组织。”

在他们的研究中，该团队测试了表达CAR或TCR的粘液瘤病毒感染的肿瘤特异性T（TMYXV）细胞，这些细胞系统地将MYXV递送到实体瘤中以克服原发性耐药。“……我们研究了利用CAR-T和TCR-T细胞作为MYXV递送载体细胞的潜力，方法是通过自旋感染方案（CAR-TMYXV和TCR-TMYXV）在体外用MYXV预感染T细胞。”

在粘液瘤介导的autosis过程中，治疗靶点附近的癌细胞也会在被称为旁观者效应的过程中被破坏。这种效果可以大大增强双重疗法对癌细胞的积极清除，即使是在众所周知难以治疗的实体瘤中也是如此。

因此，一种联合的粘液瘤免疫疗法可能被用于将在免疫系统雷达下飞行的所谓“冷肿瘤”转变为免疫细胞可以识别和破坏的“热肿瘤”，从而允许CAR-T细胞或TCR细胞进入肿瘤环境，增殖并激活。

粘液瘤病毒可以直接靶向和杀死癌细胞，但更有用的是，它可以诱导一种不寻常的T细胞定向细胞死亡，即细胞自亡（autosis）。这种形式的细胞死亡增加了由T细胞诱导的另外两种形式的程序性癌细胞死亡，即细胞凋亡（apoptosis）和细胞焦亡（pyroptosis）。该团队解释说，通过他们的研究，他们观察到“一种由CAR-TMYXV诱导的特殊类型的肿瘤细胞死亡，这种死亡之前未被归因于任何T细胞杀伤机制，但可能有助于观察到令人兴奋的抗肿瘤效力……不同于T细胞诱导的经典的细胞凋亡（apoptosis）和细胞焦亡（pyroptosis），这种特殊类型的细胞死亡，称为autosis，也可以介导对抗原阴性肿瘤细胞的一种有效的旁观者效应。”

“我们发现T细胞和MYXV之间有一种意想不到的协同作用，以支持实体瘤细胞自身免疫，从而增强肿瘤清除。”研究小组指出，“……我们的数据表明，存在一种依赖于MYXV和抗原编程的CAR-T细胞的肿瘤细胞自身免疫触发策略，其策略性地结合了MYXV和肿瘤特异性T细胞，以克服实体瘤的治疗耐药性。”

Rahman进一步表示：“我们正处于发现黏液瘤病毒和溶瘤病毒疗法的新方面的边缘。此外，这些发现为使用其他可用于癌症患者的基于细胞的癌症免疫疗法测试抗癌病毒打开了大门。”

从根本上改造溶瘤病毒（如粘液瘤）以靶向一系列耐药性癌症的能力为治疗这种毁灭性疾病提供了新的前沿。